Actinic keratoses may remain unchanged, spontaneously resolve, or progress to invasive squamous cell carcinoma. O destino de qualquer uma queratose actínica é impossível de prever. Embora o risco de progressão de qualquer uma queratose actínica para o carcinoma escamoso invasivo seja pequeno (no máximo aproximadamente 10%), um paciente pode ter muitas lesões, e assim o risco de progressão torna-se significativo. Além disso, as queratoses actínicas podem ser clinicamente indistinguíveis de malignidades cutâneas mais graves, incluindo carcinoma espinocelular e lentigo maligno. A terapia é geralmente bem tolerada e simples; portanto, o tratamento de todas as queratoses actínicas é justificado.
O tratamento adequado é geralmente escolhido com base no número de lesões presentes e na eficácia do tratamento. Outras variáveis a considerar incluem persistência da(s) lesão(ões), idade do paciente, história de cancro da pele, e tolerabilidade da modalidade de tratamento. O tratamento consiste em 2 grandes categorias: destruição cirúrgica da lesão e terapia médica. A gestão médica começa com a educação do paciente para limitar a exposição solar. Os pacientes devem ser advertidos para evitarem o mais possível a exposição solar das 10:00 às 15:00 horas. Devem também usar protectores solares e vestuário de protecção adequados diariamente.
A terapia médica tem a vantagem de ser capaz de tratar grandes áreas com muitas lesões. As desvantagens das terapias médicas incluem longos cursos de tratamento com irritação e desconforto. A US Food and Drug Administration (FDA) aprovou seis medicamentos para o tratamento de ceratoses actínicas. Estes são 5-fluorouracil tópico (5-FU), 5% e 3,75% creme imiquimod, gel diclofenaco tópico, mebutate de ingenol, tirbanibulin tópico, e PDT com ácido delta-aminolevulínico tópico.
5-Fluorouracil
A maior experiência em terapia tópica para queratoses actínicas é com 5-FU, conhecida por inibir a timidilato sintetase e causar a morte celular em células em proliferação activa. Estão disponíveis várias formulações, incluindo um creme ou solução a 5%, uma solução a 2%, um creme ou solução a 1%, e, mais recentemente, um creme micronizado a 0,5%. Embora não tenha sido bem estudada, a eficácia entre as várias formulações não parece diferir significativamente.
A formulação mais popular é o creme 5%, que é aplicado duas vezes por dia durante 1 mês. Durante a fase de tratamento, as lesões tornam-se cada vez mais eritematosas e causam desconforto; pequenas lesões subclínicas tornam-se visíveis. Este tratamento pode ser temporariamente desfigurante, com ulcerações eritematosas e formação de crosta. No entanto, se o paciente completar o tratamento, as lesões normalmente cicatrizam dentro de 2 semanas após a interrupção do tratamento, a tez fica lisa, e as queratoses actínicas são melhoradas.
O creme 0,5% micronizado foi desenvolvido para aumentar a tolerabilidade porque a inflamação e o desconforto podem ser um factor limitativo na utilização de 5-FU tópico. O creme 0,5% micronizado é aplicado uma vez por dia durante 1 mês.
A utilização do creme 0,5% micronizado 1 semana antes da criocirurgia também demonstrou produzir uma depuração completa das lesões num número mais elevado de pacientes em comparação com a criocirurgia apenas (32,4% e 15%, respectivamente). Notar as imagens abaixo.
Ceratose actínica durante o tratamento com 5-fluorouracil tópico. Cortesia de Hon Pak, MD. 
Queratose actínica logo após o tratamento com 5-fluorouracil tópico. Cortesia de Hon Pak, MD. Imiquimod
Imiquimod é um medicamento tópico que regula uma variedade de citocinas, que, por sua vez, invocam uma resposta imunitária não específica (interferões, células assassinas naturais) e uma resposta imunitária específica (células T). É aplicado 2-3 vezes por semana durante até 4 meses, embora geralmente 1 mês seja suficiente. A reacção ao medicamento é idiossincrática, com alguns doentes a reagir mal e outros a desenvolverem inflamação acentuada. Lesões subclínicas anteriormente não apreciadas podem tornar-se inflamadas durante a terapia. Em doentes com uma resposta inflamatória rápida, a dosagem é reduzida para duas ou mesmo uma vez por semana, com preservação da eficácia terapêutica mas maior tolerabilidade.
Duas novas formulações de imiquimod (2,5% e 3,75%) foram estudadas e consideradas eficazes na eliminação de queratoses actínicas (25% e 34% de depuração, respectivamente), com um horário de dosagem diária mais intuitivo. Embora não tão eficazes como 5% imiquimod, as novas formulações causam menos irritação, promovendo um melhor cumprimento. As evidências experimentais sugerem que os doentes podem desenvolver memória de células T após tratamento com este fármaco e, portanto, ter menos probabilidades de desenvolver novas queratoses actínicas no futuro. O creme Imiquimod 5% também demonstrou ser seguro e eficaz em pacientes transplantados.
Ingenol mebutate tópico
Ingenol mebutate gel (Picato) foi aprovado pela FDA para queratose actínica em Janeiro de 2012 como um curso de terapia de 2-3 dias. A dosagem para a queratose actínica difere dependendo do local de aplicação. O gel 0,015% é utilizado para aplicação na face ou couro cabeludo durante 3 dias consecutivos, enquanto que o gel 0,05% é utilizado para aplicação no tronco ou extremidades durante 2 dias consecutivos.
Quatro estudos multicêntricos, aleatórios e duplo-cegos mostraram que o gel de ingenol mebutate aplicado topicamente durante 2-3 dias é eficaz para o tratamento de campo de queratose actínica. Os estudos relataram efeitos adversos que foram geralmente leves a moderados em intensidade e resolvidos sem sequelas. Um estudo aleatório fase III, duplo-cego, mostrou o benefício a longo prazo do gel de mebutate ingenol 0,015%, tanto para a terapia inicial como para a terapia de seguimento. Uma análise post-thoc dos resultados relatados pelos doentes em ensaios da fase III utilizando gel de ingenol mebutate para queratose actínica revelou que o tratamento com este gel melhorou a qualidade de vida dos doentes e a satisfação do tratamento, devido a maiores graus de depuração das lesões.
Embora não tenha sido definido um mecanismo de acção preciso, foi descrito por Rosen et al. Este mecanismo duplo inclui (1) necrose rápida da lesão por inchaço mitocondrial e ruptura da membrana e (2) citotoxicidade celular específica mediada por neutrófilos, anti-corpo dependente de anticorpos produzidos a partir de células B que se ligam a antigénios em células epidérmicas displásicas.
Estudo de acompanhamento apoia estas descobertas.
Jim On et al investigaram a hipótese de que o gel de mebutate ingenol visa a morte celular em queratinócitos proliferadores versus pele saudável, estudando a pontuação da reacção cutânea local (LSR) após dois ciclos de tratamento. O estudo incluiu 20 participantes com queratoses actínicas no rosto e couro cabeludo que aplicaram 0,015% de gel uma vez por dia durante 3 dias em dois ciclos sequenciais de 4 semanas. O estudo concluiu que a pontuação LSR composta foi significativamente mais baixa durante o segundo ciclo, sugerindo assim que o gel de mebutate ingenol fornece uma terapia orientada de queratoses actínicas sobre a dosagem cumulativa.
Em Janeiro de 2020, como medida de precaução, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) suspendeu a autorização de comercialização do ingenol mebutate (Picato) e recomendou aos pacientes que deixassem de utilizar o medicamento. A EMA registou um ensaio que comparou o imiquimod e o ingenol mebutate e constatou que o cancro da pele era mais comum em áreas tratadas com ingenol mebutate versus imiquimod. A EMA nota que estão disponíveis tratamentos alternativos. A US Food and Drug Administration está a investigar mas não fez a recomendação de suspender o uso.
Topical diclofenac sodium 3% gel
Topical diclofenac sodium 3% gel é um medicamento anti-inflamatório não esteróide aprovado pela FDA para o tratamento da queratose actínica. O seu mecanismo de acção contra a queratose actínica é desconhecido. É uma terapia eficaz quando aplicado duas vezes por dia durante 3 meses. Um curso de terapia mais curto é dramaticamente menos eficaz. A sua principal vantagem é que produz pouca ou nenhuma inflamação e, portanto, é muito bem tolerada. A terapia com diclofenaco após criocirurgia também demonstrou produzir uma depuração completa das lesões num maior número de pacientes, em comparação com a criocirurgia apenas (64% vs 32%, respectivamente).
Tirbanibulin tópico
Tirbanibulin tópico é um novo inibidor de microtubos aprovado pela FDA em Dezembro de 2020 para o tratamento da queratose actínica.
Aprovação foi baseada em dois ensaios clínicos fase III (AK003 e AK004) que avaliaram a segurança e eficácia da tirbanibulin tópico em adultos (N=702) com queratose actínica facial ou do couro cabeludo. O grupo tratado com tirbanibulina alcançou uma maior percentagem de depuração completa da queratose actínica no dia 57 (AK003 e AK004 ) e depuração parcial em comparação com placebo em ambos os ensaios (AK003 e AK004 ).
Terapia fotodinâmica
PDT utiliza um composto sensibilizador da luz que se acumula preferencialmente em células de queratose actínica, onde pode ser activado pelo comprimento de onda de luz apropriado. O ácido dina-aminolevulínico é um componente da via heme biossintética que se acumula preferencialmente em células displásicas. Uma vez dentro destas células, é enzimaticamente convertido em protoporfirina IX, um potente fotossensibilizador. Com a exposição à luz de um comprimento de onda apropriado, são gerados radicais livres de oxigénio e a morte celular resulta.
Os doentes experimentam dor, semelhante à dor resultante do 5-FU tópico, nas áreas tratadas. As lesões tratadas podem tornar-se eritematosas e crostosas. Um tratamento com PDT parece ser tão eficaz como a terapia tópica de 5-FU.
Uma meta-análise e revisão sistemática recente avaliou a eficácia da TDP versus crioterapia e constatou que a TDP tinha uma probabilidade 14% melhor de eliminação completa da lesão aos 3 meses para queratoses actínicas finas no rosto e couro cabeludo, em comparação com a crioterapia.
Os pacientes imunodeprimidos podem também beneficiar da TDP na prevenção de cancros de pele não-melanoma.
Quando usado com fontes de luz que têm um benefício cosmético por si só, como o laser de corante pulsado ou dispositivos de luz pulsada intensa, pode ser observado um benefício cosmético do uso de PDT tópico para além do da erradicação da queratose actínica. Em comparação com outras opções terapêuticas destrutivas tais como a crioterapia, a TDP pode oferecer melhores resultados cosméticos e maior preferência do paciente.
Um parâmetro desconhecido na utilização da TDP tópica é o tempo de incubação ideal após a aplicação do ácido aminolevulínico tópico antes da exposição à luz. Um segundo parâmetro desconhecido é a fonte óptima de luz a utilizar para este tratamento. Os estudos em curso estão a abordar estas questões.
Outro agente fotossensibilizante aprovado na utilização de PDT é o metil-5-aminolaevulinato (MAL). Os estudos comparativos entre o ALA e o MAL não são actualmente decisivos. Um estudo investigando a eficácia clínica do ALA- versus MAL-PDT no tratamento da queratose actínica, doença de Bowen, carcinoma basocelular nodular, e carcinoma basocelular superficial descobriu que não houve diferenças estatisticamente significativas nos seus resultados de tratamento utilizando qualquer um destes agentes. Contudo, um ensaio randomizado, multicêntrico, cego por observadores, controlado por placebo, comparando a eficácia do BF-200 ALA contra o creme MAL no tratamento de lesões de queratose actínica demonstrou que o PDT com BF-200 ALA era superior ao creme MAL no que diz respeito à eliminação completa das lesões do paciente. Estudos de acompanhamento de seis e 12 meses comprovaram a eficácia da PDT com BF-200 ALA e as menores taxas de recorrência das lesões com tratamento com BF-200 ALA versus tratamento com MAL. Olhando para além da eliminação das lesões, o MAL -PDT foi considerado menos doloroso quando comparado com o ALA-PDT num estudo monocêntrico retrospectivo de 173 pacientes.