Abstract
Dermatite de contacto é produzida pela exposição externa da pele a um alergénio, mas por vezes um alergénio administrado sistemicamente pode atingir a pele e aí permanecer concentrado com a ajuda do sistema circulatório, levando à produção de dermatite de contacto sistémica (SCD). Metais como o níquel, cobalto, crómio, e zinco são omnipresentes no nosso ambiente. A alergia a metais pode resultar em dermatite de contacto alérgica e também em SCD. Reacções sistémicas, tais como dermatite de mão ou reacções eczematosas generalizadas, podem ocorrer devido à ingestão de níquel ou cobalto dietético. As obturações dentárias contendo zinco podem induzir líquen plano oral, pustulose palmo-plantar, e erupção cutânea maculopapular. Um diagnóstico de sensibilidade ao metal é estabelecido através de testes epicutâneos de remendos e desafio oral com metais como o níquel, cobalto, crómio e zinco. Os testes in vitro, tais como o teste de estimulação linfocitária (LST), têm algumas vantagens sobre os testes de adesivo para diagnosticar dermatites de contacto alérgicas. Além disso, a determinação da produção de várias citocinas por culturas primárias de células mononucleares do sangue periférico é um método in vitro potencialmente promissor para a discriminação de alergias metálicas, incluindo o SCD, em comparação com o LST.
1. Introdução
A dermatite de contacto é normalmente produzida pela exposição externa da pele a um alergénio; no entanto, por vezes um alergénio administrado sistemicamente pode atingir a pele através do sistema circulatório e, assim, produzir dermatite de contacto sistémica. A dermatite de contacto sistémica (SCD) é uma doença cutânea inflamatória que se sabe ocorrer com a exposição a drogas, alimentos e metais dentários. Foram relatados vários tipos de erupções cutâneas, incluindo erupções de pontos de teste anteriores, exantema simétrico intertriginoso e flexural, eritroderma exfoliativo, e dermatite generalizada .
Metais como o níquel, cobalto, crómio, e zinco são omnipresentes no nosso ambiente. Durante o século XX, a industrialização e a vida moderna resultaram num aumento da exposição cutânea a estes metais e, consequentemente, num aumento da incidência de alergias a metais. As alergias aos metais podem resultar em dermatites alérgicas de contacto. Os metais que são electrofílicos têm a capacidade de ionizar e reagir com proteínas, formando assim complexos que podem ser reconhecidos pelas células dendríticas, o que permite que a sensibilização ocorra . Foram relatados na literatura casos de dermatite de contacto causada pela exposição cutânea a produtos cosméticos e jóias que contêm níquel. A espessura do estrato córneo e a exposição intermitente ao suor nas pálpebras têm sido associadas a uma maior absorção de níquel através da pele dos cosméticos, permitindo que concentrações mais baixas de níquel possam desencadear uma reacção . O cobalto é um forte sensibilizador da pele . Ao longo dos anos, a exposição profissional ao cobalto tem sido principalmente observada em metalúrgicos, pedreiros e oleiros. A dermatite de contacto que resulta do contacto directo com um alergénio é a forma mais comum e mais fácil de identificar a alergia ao metal. No entanto, o reconhecimento atempado do tipo de inflamação cutânea sistémica conhecida como SCD e as suas apresentações variáveis é fundamental, pois pode resultar em sintomas mais crónicos e graves.
2. Metais e SCD
2.1. O níquel e SCD
Níquel é um elemento químico encontrado omnipresente no ambiente e é utilizado com uma frequência elevada em todo o mundo. Este metal é fabricado em aço e uma variedade de ligas contendo cobalto, paládio, ferro, titânio, ouro, e magnésio. Os indivíduos sensibilizados experimentam geralmente uma resposta localizada previsível após exposição cutânea ao níquel, incluindo eritema, formação de vesículas, descamação, e prurido. De acordo com estudos recentes, as mulheres têm um risco relativo 4 vezes maior de desenvolver dermatite de contacto alérgica ao níquel em comparação com os homens .
Reacções sistémicas, tais como reacções eczematosas generalizadas ou eczema disidrótico das mãos, podem ocorrer devido à ingestão alimentar de níquel. Em 1984, Andersen et al. cunharam o termo “síndrome de babuíno” para descrever a dermatite generalizada das nádegas, área anogenital, flexões, e pálpebras que é frequentemente observada em doentes com SCD ao níquel . O níquel está presente na maioria dos produtos dietéticos, e os alimentos são considerados como uma importante fonte de exposição ao níquel para a população em geral. Determinados alimentos são rotineiramente encontrados com elevado teor de níquel. O níquel presente na dieta de uma pessoa sensível ao níquel pode provocar o SCD. Por exemplo, o SCD pode ser provocado em indivíduos sensíveis ao níquel a partir do consumo de alimentos com elevado teor de níquel, tais como o cacau . Nestes pacientes, a adesão a uma dieta pobre em níquel e a prevenção da exposição local a objectos metálicos resultam no desaparecimento dos sintomas cutâneos. Silvestri e Barmettler relataram o caso de um paciente sensível ao níquel com um historial de 1,5 anos de prurido resistente ao tratamento ani . O paciente revelou um hábito de consumo diário de manteiga de amendoim. Os seus sintomas foram resolvidos com uma restrição de níquel dietético . Um estudo de alergia sistémica ao níquel encontrou uma relação dose-resposta entre a ingestão de níquel e a ocorrência de erupções de dermatite . De notar, para a maioria dos pacientes alérgicos ao níquel, uma dose única de 4 mg de níquel resultará numa dermatite generalizada . Recomenda-se que indivíduos com crises de dermatite de níquel relacionadas com alimentos consumam uma dieta pobre em níquel .
Níquel é considerado o alergénio de contacto mais frequente para pacientes com AD . Um estudo recentemente publicado sobre uma população alemã mostrou uma associação positiva entre as mutações de filaggrina, que demonstraram estar fortemente associadas à AD, e a sensibilização de contacto ao níquel . Outro estudo também relatou uma associação positiva entre a sensibilização ao níquel e a AD, numa subanálise de mulheres não-piradas .
É necessário estar atento às reacções sistémicas que ocorrem com a DDC, que podem ser crónicas e podem produzir sintomas graves que podem muitas vezes ser confundidos com a AD . Inicialmente, Shanon relatou que pacientes com DSC ocasionalmente experimentam uma manifestação cutânea semelhante à DA chamada “dermatite pseudoatópica” . Hsu et al. relataram recentemente quatro casos de crianças com apresentações variáveis de SCD a níquel . Para cada um destes pacientes, a presença de exposição clinicamente relevante ao níquel foi confirmada com testes de dimetilglioxima. Um destes pacientes, com 16 anos de idade, tinha uma história de nove anos de dermatite pruriginosa que começou na sua área infra-umbilical e braços. Durante o ano passado, a dermatite tinha-se espalhado pelo resto do seu corpo, incluindo o rosto, e acreditava-se que a paciente tinha AD .
2,2. Cobalto e SCD
Al embora a sensibilidade ao níquel seja mais comum do que a sensibilidade ao cobalto, as duas estão frequentemente ligadas. Rystedt e Fischer relataram que um quarto dos pacientes sensíveis ao níquel desenvolveu uma alergia ao cobalto e os pacientes com alergias simultâneas ao níquel e ao cobalto têm um eczema disidrótico mais grave. Foi proposto que uma dieta pobre em cobalto reduziu as crises de eczema disidrótico em doentes alérgicos ao cobalto . Portanto, a ingestão de maiores quantidades de cobalto através dos alimentos deve ser acrescentada à lista de factores desencadeantes para SCD.
Outras vezes, o cobalto está contido numa variedade de materiais. O metal duro é fabricado através de um processo metalúrgico em pó em que cerca de 90% de carboneto de tungsténio, pequenas quantidades de outros carbonetos metálicos, e polietilenoglicol são misturados com cerca de 10% de cobalto metálico, que é utilizado como aglutinante. O fabrico de metal duro envolve a prensagem, formação, sinterização, moagem, e gravação ou marcação de cor. A exposição ao cobalto por inalação pode levar à asma relacionada com o cobalto. Os trabalhadores de metais duros podem desenvolver tosse, sibilo e dispneia que frequentemente melhoram durante os fins-de-semana e feriados. A ocorrência de dermatite de contacto localizada devido à exposição profissional ao cobalto na indústria do metal duro também tem sido relatada .
No entanto, o contacto com um pó de metal duro no local de trabalho é uma causa rara de SCD. Em particular, houve apenas um relato de SCD profissional induzido por cobalto. O caso foi de um homem de 19 anos que tinha trabalhado como moedor durante 1 mês numa fábrica de metal duro. Os metais duros utilizados na fábrica continham cobalto. O paciente desenvolveu eritema nas suas mãos 2 semanas após o início do trabalho, que posteriormente evoluiu para uma erupção eczematosa generalizada com prurido . Os testes de comichão mostraram reacções positivas para 1% de cloreto de cobalto. Após ter mudado de local de trabalho, a sua pressa cutânea desapareceu. Neste caso, as lesões eczematosas recorrentes das mãos estavam associadas a uma erupção de dermatite sistémica e eram altamente sugestivas de SCD desencadeada pela inalação de cobalto. Os dermatologistas devem, portanto, lembrar estes pacientes de prestar maior atenção para evitar todos os tipos de exposição ao cobalto na sua vida diária e no trabalho.
2,3. Crómio e SCD
O elemento crómio foi descoberto por Vaquelin em 1798. É omnipresente no ambiente e é amplamente utilizado nas indústrias de revestimento, curtimento de peles, pigmentação, produção de corantes, metalurgia e química e é encontrado no cimento como subproduto do próprio processo de fabrico do cimento. Quando expostos à pele, os sais de crómio podem induzir irritação cutânea, que pode progredir para SCD em casos de hipersensibilidade ao crómio . O SCD induzido por cromato é principalmente exacerbado pelo contacto da pele com compostos de crómio hexavalente e trivalente; no entanto, a ingestão do alergénio na forma de dicromato também foi relatada como causadora de exacerbações . A ingestão oral de crómio trivalente, ou seja, picolinato de crómio, para suplementação nutricional, foi relatada como causadora de SCD . Recentemente, o SCD resultante da ingestão de cloreto de crómio num comprimido multivitamínico/multimineral foi relatado .
Alergia a metais foi também associada a falhas de dispositivos após a inserção de stents intracoronários, próteses de anca e joelho, e outros implantes. Gao et al. relataram um caso de SCD muito provavelmente causado pela exposição ao crómio após uma artroplastia total do joelho, embora esta complicação seja muito rara. A maioria das próteses totais de articulação são agora feitas de ligas de cobalto-crómio com um teor de níquel inferior a 1% . A ocorrência de SCD é particularmente incomum após uma artroplastia total do joelho porque existe uma inserção de polietileno entre os componentes femorais e tibiais e não existe contacto metal sobre metal.
2,4. Zinco e SCD
Zinco é um elemento traço essencial envolvido em muitas funções fisiológicas, incluindo funções catalíticas e estruturais em metalloenzimas, bem como funções reguladoras em diversos processos celulares, tais como a sinalização sináptica e a expressão genética. O zinco é amplamente utilizado na restauração dentária. As erupções metálicas dentárias anteriormente relatadas causadas pelo zinco incluíram líquen plano oral, pustulose palmo-plantar, e uma erupção cutânea maculopapular. Também tem sido relatado que causa sintomas graves em casos de SCD. Um caso foi de uma mulher japonesa de 49 anos que desenvolveu edema facial, blefaredema, e eritema edematoso pruriginoso com pápulas em todo o corpo. Com base nos resultados de um teste de mancha metálica, teste de estimulação linfocitária (LST), e teste de desafio de zinco, foi feito um diagnóstico de SCD alérgico ao zinco (Figura 1) . Este caso tinha quatro dentes que tinham sido tratados com recheios de metal, que provavelmente continham zinco. Todas as obturações dentárias da paciente foram completamente removidas, e a sua dieta foi alterada para uma dieta com restrição de zinco. Duas semanas mais tarde, a maioria das lesões cutâneas, que tinham durado quatro meses, diminuíram rapidamente .
(a)
(b)
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Saito et al. relataram outro caso grave de SCD que se desenvolveu devido ao zinco contido nos preenchimentos dentários, no qual ocorreram reacções de erupção generalizada a partir de um teste de mancha de zinco. Neste caso, pode-se suspeitar que a quantidade de zinco que pode ser absorvida através da pele ou da mucosa oral, em comparação com a obtida através da ingestão alimentar de zinco, é pequena.
3. Diagnóstico da Sensibilidade ao Metal
Teste de trajectória instantânea tem sido utilizado para diagnosticar a sensibilidade ao metal. É a principal ferramenta para diagnosticar alergénios que causam dermatites de contacto alérgicas. As principais vantagens dos testes de adesivos são que podem ser concluídos sem vigilância hospitalar, uma vez que raramente induzem reacções adversas. Por conseguinte, a avaliação de um patch test é o padrão ouro para detectar a hipersensibilidade dos metais. Contudo, a precisão deste método depende fortemente da experiência do observador, e a distinção entre reacções duvidosas-positivas e reacções positivas do teste de adesivos para diferentes reagentes permanece difícil. Por vezes são observadas reacções falso-positivas e negativas em condições de dermatite existente. Algumas substâncias de teste de adesivo, tais como cobalto, níquel, cobre e crómio, causam por vezes falsos-positivos e formação de pústulas .
Desafios metálicos orais com níquel, cobalto, cromo e zinco são por vezes realizados e são diagnosticados para alergias metálicas, especialmente SCD. No entanto, as reacções de erupção por vezes aparecem em sítios anteriores de eczema, incluindo eczema de mão, e em sítios de teste de adesivos após um desafio oral .
Testes in vitro, tais como o LST, têm algumas vantagens sobre os testes de adesivos para diagnosticar dermatite de contacto alérgica. Primeiro, o LST não causa erupções ou exacerbação dos sintomas nos doentes, é objectivo e pode ser utilizado em situações clínicas em que o teste de adesivo não é recomendado. Contudo, a LST ainda não foi suficientemente optimizada ou validada para ser utilizada como o único método de diagnóstico de rotina para confirmar uma suspeita de alergia de contacto. No que diz respeito ao diagnóstico de alergia ao níquel, a tarefa torna-se bastante difícil devido à frequente sobreposição de resultados de testes entre sujeitos alérgicos e não alérgicos ao níquel, que pode ser em parte devido a um efeito mitogénico não específico exercido pelo níquel .
É útil avaliar perfis de citocinas induzidas por metal utilizando a estimulação in vitro de células mononucleares do sangue periférico primário (PBMCs) apenas com sais metálicos. A estimulação com níquel, cobalto e crómio leva a um padrão específico de secreção de citocinas em culturas PBMC obtidas de doentes alérgicos ao metal, o que envolve tanto citocinas do tipo Th1 como Th2. Com base numa análise sanguínea de 14 pacientes com SCD ao níquel, IFN-γ e IL-5 parecem desempenhar um papel importante na patogénese da SCD . Estudos da relação entre o zinco e as citocinas mostraram que o zinco aumentou a secreção monokina de forma mais eficiente do que outros cátions divalentes relacionados, incluindo o cobalto, o níquel e o mercúrio . Além disso, a estimulação de zinco dos PBMCs obtidos de doentes com SCD mostrou um factor inibidor da migração de macrófagos (MIF) e uma secreção de TNF-α superior à encontrada em indivíduos saudáveis . A MIF aumenta a produção de TNF-α e pensa-se que desempenha um papel importante nas respostas de hipersensibilidade de contacto . A MIF é secretada tanto de células do tipo Th1 como de Th2 . Isto sugere que a presença de zinco no sangue periférico de doentes alérgicos ao zinco induz os PBMCs a produzir níveis aumentados de MIF, o que poderia levar a SCD.
Em conclusão, a determinação da produção de citocinas do tipo Th1- e Th2 em culturas PBMC é um método in vitro potencialmente promissor para o diagnóstico de alergias a metais, incluindo SCD. Portanto, a análise de culturas PBMC pode ser útil para confirmar o diagnóstico de SCD causado por alergia a metais em doentes com testes positivos de adesivos.
Acknowledgment
Esta investigação foi apoiada por uma Grant-in-Aid para investigação (nº 20591337) do Ministério da Educação, Ciência e Cultura do Japão.