Em 1972 Sir James Black recebeu o Prémio Nobre pela teoria do “antagonismo sinóptico” e pela invenção dos primeiros bloqueadores beta-receptores e receptores H2 do mundo, propranolol e cimetidina, respectivamente (1). Na sua então inovadora abordagem ao tratamento das doenças cardiovasculares, Black concentrou-se no desenvolvimento de um medicamento que reduzia a procura no coração através da redução do consumo de oxigénio. Em 1964, Inderal foi lançado e revolucionou o tratamento de doenças cardiovasculares, incluindo a hipertensão, angina, enfarte do miocárdio, e taquiarritmias. Durante este período de grande progresso para a cardiologia, contudo, os beta-bloqueadores foram considerados contra-indicados em pacientes com função ventricular esquerda comprometida e receberam um mau nome dos pneumologistas ao causarem broncoespasmo agudo em indivíduos com asma. Dez anos atrás, no entanto, Packer e colegas demonstraram que doses baixas do beta-bloqueador carvedilol melhoraram a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca crónica e geraram uma epifania na comunidade médica com a percepção de que a estimulação crónica do beta-receptor pode em parte impulsionar a progressão da insuficiência cardíaca congestiva (em vez de a ajudar) e que a terapia de baixa dose de beta-bloqueador poderia retardar esta progressão (2). Numa linha semelhante, agora uma década depois, uma epifania semelhante pode estar a emergir no que respeita ao papel do beta-receptor na inflamação alérgica das vias aéreas e ao papel potencial do beta-bloqueador no tratamento da asma.

Neste número da Revista (pp. 256-262), Nguyen e colegas investigaram se o beta-bloqueador sistémico com dois beta-bloqueadores diferentes pode modular a resposta inflamatória num modelo de ovalbumina de asma em ratos (3). Em estudos anteriores, estes autores demonstraram que, em contraste com os efeitos agudos dos beta-bloqueadores na hiper-responsividade das vias aéreas, a administração crónica destes agentes melhorou significativamente a resposta à metacolina num modelo crónico de asma (4). Nos estudos aqui relatados, os autores alargam estas descobertas demonstrando que, para além dos efeitos sobre a hiper-responsividade das vias aéreas, o beta-bloqueador crónico reduz a inflamação eosinofílica, a elaboração de citocinas, e o conteúdo de mucina em ratos cronicamente ovalbuminosos. Dois beta-bloqueadores foram utilizados nestes estudos, um não selectivo (nadolol) dado oralmente e um selectivo para o receptor β2 (ICI 118.551) dado por bomba sub-cutânea. Ambos os agentes demonstraram efeitos semelhantes nas células inflamatórias e na produção de mucina, sugerindo que os efeitos são mediados principalmente através do antagonismo do receptor β2. Importante, para dissecar se o mecanismo deste efeito anti-inflamatório estava a ocorrer durante a sensibilização ou desafio, estes estudos empregaram três protocolos diferentes de sensibilização/desafio e demonstraram que o efeito modulatório do beta-bloqueio estava a ocorrer durante a fase de desafio do antigénio da resposta inflamatória alérgica e não durante a fase de sensibilização. Os resultados foram também confirmados num laboratório diferente, utilizando uma estirpe de rato ligeiramente diferente e um protocolo de sensibilização/desafio ovalbumina que apoiava a reprodutibilidade dos resultados. Existem algumas limitações nestes estudos. Enquanto o nadolol reduziu os níveis de citocinas no lavado broncoalveolar, os dados sobre o efeito do ICI 118.551 na elaboração de citocinas não são relatados. Esta informação seria útil para compreender as contribuições relativas dos receptores β1 e β2 para os resultados do estudo. Além disso, estes estudos foram inadequados para abordar o mecanismo do efeito anti-inflamatório do beta-bloqueador. Por exemplo, foi a modulação da inflamação no pulmão devido a uma diminuição do recrutamento para o pulmão, a proliferação de células inflamatórias no pulmão, ou um aumento da rotação celular (apoptose)? Elucidar estes efeitos poderia ser útil para ganhar uma maior fidelidade ao desenvolvimento de beta-antagonistas com efeitos selectivos “pulmo-protectores”. Mesmo assim, a conclusão dos autores de que quando tomados com moderação os beta-bloqueadores podem ter efeitos anti-inflamatórios na asma é razoável.

No entanto, embora estes resultados sejam tentadores e sugiram que devemos analogizar desde estudos em insuficiência cardíaca até aos efeitos benéficos do beta-bloqueador na asma, devemos proceder com cautela. A extrapolação dos resultados deste estudo e dos estudos feitos em doentes com insuficiência cardíaca crónica precisa de ser cuidadosamente considerada. De facto, estes investigadores estudaram recentemente os efeitos do nadolol num ensaio de aumento de dose em 10 indivíduos com asma ligeira (5). Embora este pequeno ensaio tenha demonstrado que indivíduos com asma podem tolerar nadolol com segurança e que houve um aumento significativo na dose de resposta à metacolina, nadololol causou uma diminuição significativa no VEF1 independente da dose na conclusão do estudo, e 4 dos 10 pacientes tratados aumentaram a sua utilização de medicamentos de salvamento ou tinham diminuído a função pulmonar. Além disso, dois estudos recentes realizados em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) e asma sugeriram que o beta-bloqueio, tanto os agentes selectivos como não selectivos, têm efeitos adversos quando utilizados no “mundo real”. Brooks e colegas realizaram uma grande revisão retrospectiva da base de dados de registos médicos electrónicos de 11.592 pacientes adultos com asma e DPOC, e demonstraram que os pacientes com asma com ou sem DPOC que estavam a tomar beta-bloqueadores selectivos ou não selectivos tinham um risco acrescido de hospitalizações e visitas a departamentos de emergência (embora as razões para as admissões não estejam definidas) (6). van der Woude e colegas realizaram um estudo cruzado duplo-cego, controlado por placebo, aleatório em 35 pacientes com DPOC e hiper-responsividade de vias aéreas do tratamento com propranolol, metoprolol, celiprolol, ou placebo durante 4 dias. Enquanto tanto o propranolol como o metoprolol pioraram a hiper-responsividade das vias respiratórias e o propranolol afectou negativamente a função pulmonar, o beta-bloqueador cardioselectivo celiprolol não teve efeito nas medições pulmonares (7). Estes estudos indicam que a utilização de beta-bloqueador em pacientes com asma exigirá que os pneumologistas equilibrem as variáveis de selecção de medicamentos, fenótipo de doença pulmonar obstrutiva (asma, DPOC, ou ambos), dose, e momento do tratamento. Um declive escorregadio, de facto.

É possível que haja alguma credibilidade no conceito de que o tratamento com beta-bloqueador irá abordar a longa e controversa história de que a estimulação crónica com beta-receptor com beta-agonistas de acção curta e longa pode contribuir para resultados pobres em asma. Ainda não está claro se a administração sistémica de beta-bloqueadores não selectivos terá algum efeito nos doentes que também tomam beta-agonistas de acção curta e/ou longa duração. No entanto, dada a preponderância de dados, parece claro que o que acabará por ser o factor determinante em relação aos beta-bloqueadores para a asma “mudança de paradigma” será à direita do ponto decimal da relação risco/benefício. É provável que no ambiente heterogéneo da asma humana, o benefício será pequeno, difícil de detectar, e poderá não afectar significativamente os resultados clínicos padrão. Enquanto o ensaio de segurança e eficácia demonstrou que o nadolol era relativamente seguro em indivíduos com asma leve, o nicho dos beta-bloqueadores será provavelmente em doentes com doença moderada a grave, um subconjunto de doentes que pode ser significativamente mais susceptível aos efeitos deletérios do broncoespasmo agudo. Para não mencionar os efeitos potenciais da não conformidade nos efeitos deletérios agudos e benéficos crónicos sugeridos por estas descobertas. No entanto, como é bem conhecido que muitos pacientes com asma toleram a terapia com beta-bloqueador para o tratamento de doenças cardiovasculares, as descobertas de Nguyen sugerem que o tratamento com beta-bloqueador crónico de baixa dose pode revelar-se útil para reduzir a inflamação e o muco num subconjunto de indivíduos com asma. Em última análise, serão necessários estudos futuros para determinar se os resultados destes estudos se traduzirão em melhores resultados de asma nos pacientes.