Abstract

O termo ‘análise multivariada’ é frequentemente usado quando se refere a uma análise multivariada. A ‘análise multivariada’, contudo, implica uma análise estatística com resultados múltiplos. Em contraste, a análise multivariada é uma ferramenta estatística para determinar as contribuições relativas de vários factores para um único evento ou resultado. O objectivo deste artigo é centrar-se em análises em que são considerados múltiplos preditores. Tal análise está em contraste com uma análise univariável (ou “simples”), em que são consideradas variáveis preditoras únicas. Revemos os princípios básicos das análises multivariadas, que pressupostos os sublinham e como devem ser interpretados e avaliados.

© 2013 S. Karger AG, Basileia

Introdução

Os termos ‘análise multivariada’ e ‘análise multivariada’ são frequentemente utilizados de forma intercambiável na investigação médica e das ciências da saúde. Contudo, a análise multivariada refere-se à análise de resultados múltiplos, enquanto que a análise multivariada trata apenas de um resultado de cada vez .

Como é óbvio pelo título, concentramo-nos na análise multivariada, não multivariada. A análise multivariável é uma ferramenta estatística para determinar as contribuições relativas de diferentes causas para um único evento ou resultado. Por exemplo, alguns factores estão associados ao desenvolvimento de doenças cerebrovasculares, incluindo história familiar de AVC, idade avançada, tensão arterial elevada (PA), diabetes, excesso de peso, níveis elevados de colesterol, intervenções e tabagismo . A análise multivariável permite-nos determinar a contribuição independente de cada um destes factores de risco (variáveis explicativas) para o desenvolvimento da doença (variável de resposta). Por outras palavras, o risco de um resultado pode ser modificado por outras variáveis de risco ou pelas suas interacções, e estes efeitos podem ser avaliados por análise multivariável.

Neste artigo, introduzimos o clínico às diferentes análises multivariáveis resultantes da utilização de diferentes escalas de medição para o resultado e detalhamos os pressupostos por detrás de cada tipo de análise multivariável. Também discutimos como são interpretadas as diferentes análises multivariáveis, acrescentando alguns exemplos ilustrativos.

Papel dos Confounders

A relação entre um evento (ou medida de resultado) e um factor de risco pode ser confundida por outras variáveis. A confusão ocorre quando a associação aparente entre um factor de risco e um resultado é afectada pela relação de uma terceira variável com o factor de risco e com o resultado (fig. 1) .

Uma variável não pode ser confundidora se for um passo na cadeia ou via causal. Por exemplo, o consumo moderado de álcool aumenta os níveis séricos de lipoproteínas de alta densidade que, por sua vez, diminuem o risco de AVC. Neste contexto, o nível de lipoproteína de alta densidade é um passo nesta cadeia casual, não um confundidor que precisa de ser controlado .

Uma técnica simples e prática para avaliar e eliminar o confundimento é a análise estratificada. A análise estratificada mede o efeito de um factor de risco no resultado enquanto mantém outra variável constante.

Como exemplo, considere a relação entre os danos de órgãos-alvo hipertensivos e o risco de AVC . Os dados do estudo Progetto Ipertensione Umbria Monitoraggio Ambulatoriale (PIUMA) permitem-nos ilustrar como realizar uma análise estratificada. Em particular, testamos a associação da hipertrofia ventricular esquerda (VE) no ECG com o risco de eventos cerebrovasculares. As taxas brutas de AVC entre sujeitos hipertensivos sem ou com hipertrofia do VE foram 0,56 eventos × 100 pacientes-anos no primeiro e 1,46 eventos × 100 pacientes-anos no segundo grupo. Na análise de sobrevivência univariável, a presença de hipertrofia do VE no ECG confere um risco aumentado de futuros eventos cerebrovasculares (FC 2,37; IC 95% 1,69-3,32; p < 0,0001).

No entanto, a PA sistólica é um potencial confundidor porque está associada tanto à hipertrofia do VE como à doença cerebrovascular . Assim, comparamos o impacto prognóstico da hipertrofia do VE separadamente entre pacientes hipertensivos com PA sistólica abaixo e acima da mediana (152 mm Hg). As taxas brutas de AVC e o risco de eventos cerebrovasculares são maiores entre os doentes hipertensivos com hipertrofia do VE do que entre os sem hipertrofia do VE, tanto entre os sujeitos com PA sistólica abaixo como acima de 152 mm Hg. Os FC específicos do estrato (2,84 para pacientes com PA sistólica ≤152 mm Hg e 1,86 para pacientes com PA sistólica >152 mm Hg) diferem largamente dos FC calculados para toda a população (2,34), indicando que há confusão por PA sistólica.

Considerar que outras variáveis podem afectar a relação entre a hipertrofia do VE e o risco de acidente vascular cerebral. Em particular, diferentes análises estratificadas podem provar que o efeito da hipertrofia do VE sobre o AVC é confundido não só pela PA sistólica, mas também pela idade, sexo e diabetes .

Para estratificar por duas variáveis (por exemplo a PA sistólica e o sexo), precisamos de avaliar a relação entre a hipertrofia do VE e o AVC em quatro grupos (homens com PA sistólica ≤152 mm Hg, homens com PA sistólica >152 mm Hg, mulheres com PA sistólica ≤152 mm Hg e mulheres com PA sistólica >152 mm Hg). Adicionando a diabetes como variável à análise estratificada anterior, temos oito grupos.

Para cada variável de estratificação que adicionamos, aumentamos o número de subgrupos para os quais temos de avaliar individualmente se a relação entre a hipertrofia do LV e o AVC se mantém e podemos ter um tamanho de amostra insuficiente em alguns destes subgrupos, mesmo que comecemos com um tamanho de amostra grande. A análise multivariável supera estas limitações e permite-nos avaliar simultaneamente o impacto de múltiplas variáveis independentes no resultado.

Tipos Comuns de Análise Multivariável

Análises multivariáveis são amplamente utilizadas em estudos observacionais de etiologia, estudos de intervenção (randomizados e não randomizados), estudos de diagnóstico e estudos de prognóstico . Os tipos mais comuns de análise multivariável utilizados na investigação clínica incluem regressão linear, regressão logística e regressão de risco proporcional (Cox).

Regressão linear é utilizada com resultados contínuos (como a PA), enquanto que a regressão logística é utilizada com resultados binários (por exemplo, hipertrofia do VE, sim vs. não). A regressão proporcional de perigos (Cox) é utilizada quando o resultado é o tempo decorrido até um evento (por exemplo, tempo desde a avaliação de linha de base até ao evento do AVC).

Regessão linear multivariável é um método utilizado para modelar a relação linear entre uma variável dependente e uma ou mais variáveis independentes. A variável dependente é por vezes também chamada de predictand, e as variáveis independentes de predictors. A hipótese subjacente à regressão linear múltipla é que, à medida que as variáveis independentes aumentam ou diminuem, o valor médio do resultado aumenta ou diminui de forma linear.

Uma análise de regressão baseia-se em mínimos quadrados e o modelo é adequado de modo a que a soma dos quadrados das diferenças dos valores observados e previstos seja minimizada. Num modelo multivariável, o coeficiente de regressão para cada variável é estimado ajustando o modelo aos dados e ajustando para outras variáveis do modelo. Por outras palavras, uma análise de regressão multivariável fornece previsões baseadas no efeito preditivo combinado dos preditores.

Para avaliar o poder de um modelo de regressão linear para prever o resultado, o R2 ajustado pode ser reportado. O valor de R2 varia de 0 a 1 e, multiplicado por 100, R2 pode ser considerado como a percentagem da variância no resultado contabilizada pelas variáveis independentes. Num modelo com um R2 próximo de 1, as variáveis dependentes em conjunto prevêem com precisão o resultado.

Uma análise recente sobre hipertensão pós-menopausa do nosso grupo ilustrou como realizar uma análise de regressão linear multivariável . Testamos a associação independente da contagem de neutrófilos, um marcador de inflamação crónica, com pressão de pulso (PP), um marcador reconhecido de aterosclerose e factor de risco para eventos cardíacos e cerebrovasculares.

Desde que a combinação linear de idade, níveis de glucose sérica e tensão de ECG Cornell foi um bom preditor de PP num modelo multivariável (modelo 1; tabela 1), a associação independente da contagem de neutrófilos com PP foi testada após o ajuste para a influência destes factores. Notavelmente, neste modelo multivariável (modelo 2; quadro 1), a associação entre PP e a contagem de neutrófilos permaneceu significativa após o ajuste para a influência significativa destes confundidores.

Regressão logística binária estima a probabilidade de um resultado e modela como essa probabilidade muda com uma alteração nas variáveis preditoras. A hipótese básica é que cada aumento de uma unidade num preditor multiplica as probabilidades do resultado por um determinado factor e que o efeito de várias variáveis é o produto multiplicativo dos seus efeitos individuais. A função logística produz uma probabilidade de resultado limitada por 0 e 1. O conceito matemático central que sublinha a regressão logística é o logit (o logaritmo natural de um odds ratio). O exemplo mais simples de um logit deriva de uma tabela de contingência 2 × 2.

Considerar os mesmos dados do estudo PIUMA, que avaliou a associação da hipertrofia do LV com o risco de AVC. A distribuição de uma variável de resultado binário (AVC, sim vs. não) é pareada com uma variável dicotómica de previsão (hipertrofia do VE, sim vs. não). Os resultados sugerem que os pacientes com hipertrofia do VE na avaliação de base são 2,58 vezes mais prováveis, do que não, de desenvolver um AVC em comparação com os pacientes sem hipertrofia do VE. O odds ratio é derivado de duas probabilidades e o seu logaritmo natural é um logaritmo, que é igual a 0,95. O valor de 0,95 é o coeficiente de regressão da regressão logística. O antilogaritmo do coeficiente de regressão é igual ao odds ratio para um aumento de uma unidade no preditor. No caso de variáveis explicativas contínuas, as unidades de mudança podem ser especificadas (por exemplo, aumento de 10 mm Hg da PA) para as quais o odds ratio é estimado.

P>A PA sistólica é um confundidor pela sua associação tanto com a hipertrofia do VE como com a doença cerebrovascular, modelamos uma regressão logística multivariável incluindo a hipertrofia do VE e a PA sistólica como preditores. Após ajuste para a influência significativa da PA sistólica, a presença de hipertrofia do VE ainda está associada a um risco acrescido de AVC (OR 1,98, 95% CI 1,37-2,86; p < 0,0001).

Modelos de riscos proporcionais assumem que a razão dos riscos para os indivíduos com e sem um dado factor de risco é a constante ao longo de todo o período de estudo. Isto é conhecido como o pressuposto de proporcionalidade e é a principal preocupação quando se adapta um modelo Cox. Esta suposição implica que as funções sobreviventes não se cruzam e as variáveis explicativas actuam apenas sobre a relação de perigo. Uma vantagem da análise de perigos proporcionais é que ela inclui indivíduos com duração variável de seguimento. Um sujeito que não experimente o resultado de interesse até ao final do estudo é considerado censurado. O antilogaritmo do coeficiente de regressão dos perigos proporcionais é igual ao risco relativo para um aumento de uma unidade no preditor. No caso de variáveis explicativas contínuas, a maioria do software moderno permite especificar as unidades de mudança (por exemplo, aumento de 10 mm Hg na PA) para as quais se estima a relação de perigo personalizada.

Take, por exemplo, um estudo da associação entre a regressão da hipertrofia do LV e o risco de AVC . A análise pessoal-tempo demonstrou que indivíduos hipertensivos com falta de regressão ou novo desenvolvimento de hipertrofia do VE tiveram uma taxa acentuadamente aumentada de AVC quando comparados com indivíduos que nunca desenvolveram hipertrofia do VE ou com regressão de hipertrofia do VE (1,16 vs. 0,25 × 100 pacientes por ano; p = 0,0001).

O efeito independente de alterações em série na hipertrofia do VE foi testado pelo modelo Cox multivariável. Outros confundidores testados foram a PA sistólica ambulatorial 24 horas, idade, sexo (homens, mulheres), índice de massa corporal, diabetes (não, sim), colesterol total, triglicéridos séricos, história familiar de doença cardiovascular (não, sim), hábitos tabágicos, tipo de tratamento anti-hipertensivo na visita de seguimento, e tratamento com estatina na visita de seguimento. Na análise multivariável, o risco de eventos cerebrovasculares foi 2,8 vezes maior (95% CI 1,18-6,69) no subconjunto com falta de regressão ou novo desenvolvimento de hipertrofia do VE do que no subconjunto com regressão de hipertrofia do VE ou massa de VE persistentemente normal. Tal efeito era independente da idade e da PA sistólica de 24 horas na visita de acompanhamento (quadro 2).

Modelo semiparamétrico de Cox, porque não assume qualquer distribuição para o risco de base , permite também variáveis explicativas dependentes do tempo. Uma variável explicativa é dependente do tempo se o seu valor mudar ao longo do tempo. Por exemplo, pode utilizar uma variável dependente do tempo para modelar o efeito de sujeitos que mudam de grupo de tratamento ou de estado de exposição. Ou pode incluir variáveis dependentes do tempo, tais como BP que variam com o tempo durante o curso de um estudo .

Quantas variáveis num Modelo?

Um problema comum na análise de regressão é a selecção de variáveis. Ao examinar o efeito de um factor de risco, diferentes ajustamentos para outros factores podem produzir conclusões diferentes ou mesmo confusas. Um método de selecção de variáveis é uma forma de seleccionar um conjunto particular de preditores para utilização num modelo de regressão, ou pode ser uma tentativa de encontrar um modelo ‘melhor’ quando existem vários preditores candidatos. A decisão sobre o que ajustar deve ser guiada por uma relação a priori teórica ou biológica entre os diferentes factores e o resultado. Inversamente, o número de variáveis num modelo é frequentemente obtido por ‘rastreio bivariado’ ou utilizando procedimentos automatizados de selecção de variáveis, tais como selecção para a frente, para trás, ou por etapas. A selecção bivariada começa pela análise de todas as relações bivariadas com a variável dependente, e inclui todas as que são significativas num modelo principal. Infelizmente, isto é geralmente inadequado. Devido às correlações entre as variáveis explicativas, qualquer variável pode ter pouco poder de previsão único, especialmente quando o número de preditores é grande. Os procedimentos automatizados determinam a ordem em que as variáveis preditoras são introduzidas no modelo de acordo com critérios estatísticos. Na selecção avançada, as variáveis são introduzidas no modelo, uma de cada vez, numa ordem determinada pela força da sua associação com a variável critério. O efeito da adição de cada uma é avaliado à medida que é introduzida, e as variáveis que não contribuem significativamente para o sucesso do modelo são excluídas. Na selecção regressiva, todas as variáveis preditoras são introduzidas no modelo. A variável de previsão mais fraca é então removida e a regressão é recalculada. Se isto enfraquece significativamente o modelo, então a variável preditora é reentrada, caso contrário é eliminada. Este procedimento é então repetido até que apenas as variáveis preditoras úteis permaneçam no modelo. A selecção por etapas alterna entre avançar e retroceder, trazendo e removendo variáveis que satisfazem os critérios estatísticos para entrada ou remoção, até que um conjunto estável de variáveis seja atingido. Se a adição da variável contribuir para o modelo, esta é retida, mas todas as outras variáveis do modelo são então re-testadas para ver se ainda estão a contribuir para o sucesso do modelo. Se já não contribuírem significativamente, são removidas. Este método define teoricamente o menor conjunto possível de variáveis preditoras incluídas no modelo final.

Os resultados da regressão por etapas são sensíveis a violações dos pressupostos subjacentes à regressão. Em termos mais gerais, o uso indiscriminado de procedimentos de selecção de variáveis pode resultar em modelos com selecção enviesada de variáveis, coeficientes não fiáveis e previsão imprecisa.

Embora haja pouco consenso sobre os melhores métodos de selecção de variáveis, a utilização de alguns métodos é geralmente desencorajada, tais como a inclusão ou exclusão de variáveis baseadas em análises univariadas. Sugerimos regras simples para a selecção de variáveis explicativas: incluir um número adequado de preditores para tornar o modelo útil para fins teóricos e práticos e para obter um bom poder preditivo. Não excluir variáveis apenas em virtude de uma associação nominalmente não significativa ou porque não são, possivelmente por acaso, preditivas na amostra particular. A adição de variáveis com pouco poder de previsão tem desvantagens. As variáveis redundantes geralmente não melhoram os valores de ajuste do modelo porque não contribuem para a previsão global. Para evitar a colinearidade, é útil que as variáveis explicativas sejam correlacionadas com a variável de resposta mas não altamente correlacionadas entre elas.

A ‘regra de paragem’ para inclusão ou exclusão de preditores é uma questão candente na selecção de modelos. Além do nível de significância padrão para o teste de hipóteses (α = 0,05), o uso do Critério de Informação Akaike (AIC) e do Critério de Informação Bayesiano (BIC) é também muito popular. AIC e BIC comparam modelos com base na sua adequação aos dados, mas penalizam pela complexidade do modelo, ou seja, o número de graus de liberdade. A AIC exige que o aumento do modelo χ2 tenha de ser maior do que o dobro dos graus de liberdade. Por exemplo, considerando um preditor com 1 grau de liberdade, como o género, isto implica que o modelo χ2 tem de exceder 2. O BIC penaliza o modelo adequado de tal forma que o modelo χ2 tem de exceder o número de preditores multiplicado pelo logaritmo do tamanho efectivo da amostra, por exemplo, o número de eventos num modelo de sobrevivência Cox. Os modelos com AIC inferior e/ou BIC são geralmente preferidos.

Finalmente, podem ser dadas algumas pistas relativamente ao número de preditores candidatos que podem ser estudados de forma fiável em relação ao tamanho da amostra. Uma regra conhecida é a regra 1 em 10 ou 1 em 20. Para modelos lineares, tal regra sugere que pode ser estudado 1 preditor candidato para cada 10 ou 20 pacientes. Para modelos logísticos ou Cox, a regra 1 em 10 é bastante superficial, a menos que haja um conjunto de preditores totalmente pré-especificado. Além disso, deve-se lembrar que o poder e validade de uma análise multivariável de sobrevivência está relacionado com o número de eventos de resultados em comparação com o número de preditores candidatos (ou seja, o tamanho efectivo da amostra) em vez do número de participantes (tamanho total da amostra). Sugerimos a regra 1 em 20 para estes modelos com um conjunto limitado de preditores pré-especificados e a regra 1 em 50 para selecção por etapas. Assim, num estudo com 60 pacientes a experimentar um evento de resultados (60 eventos) em 3.000 expostos, apenas 3 preditores pré-especificados poderiam ser estudados de forma fiável de acordo com a regra 1 em 20. Quando a regra é violada, o número de preditores candidatos é geralmente demasiado grande para o conjunto de dados, e o sobreajustamento ocorrerá quase inevitavelmente.

Overajustamento

O que é sobreajustamento? O princípio da parcimónia ou da lâmina de barbear de Occam dita a utilização de modelos que contêm tudo o que é necessário para a modelação, mas nada mais. Se um modelo mais simples é estatisticamente indistinguível de um modelo mais complexo, a parcimónia dita que devemos preferir o modelo mais simples. Por exemplo, se um modelo de regressão com 3 preditores é suficiente para explicar o resultado, então não mais do que estes preditores devem ser utilizados. Além disso, se a relação puder ser capturada por uma função linear nestes preditores, então a utilização de um termo quadrático viola a parsimonia. A sobreposição é a utilização de modelos ou procedimentos que violam a parcimónia, ou seja, que incluem mais termos do que os necessários ou utilizam abordagens mais complicadas do que as necessárias.

Bom do ajuste

Um aspecto chave da modelagem de regressão multivariável é o quão bem o modelo concorda com os dados, ou seja, a bondade do ajuste do modelo. Autores conhecedores salientaram que embora a bondade do ajuste seja fundamental para avaliar a validade dos modelos de regressão, ela é escassamente relatada em artigos publicados . Por exemplo, a bondade de ajuste dos modelos logísticos é geralmente avaliada da seguinte forma: primeiro, utilizar medidas globais de ajuste do modelo, tais como estatísticas de probabilidade, e, segundo, avaliar observações individuais para ver se algumas são problemáticas para o modelo de regressão. A análise residual é uma forma eficaz de detectar observações aberrantes ou excessivamente influentes. Os grandes resíduos sugerem que o modelo não se ajusta aos dados. Infelizmente, artigos de revistas médicas raramente, se é que alguma vez, apresentam gráficos residuais.

Interacções

De acordo com Concato et al. , ‘Uma interacção ocorre entre variáveis independentes se o impacto de uma variável no evento do resultado depender do nível de outra variável’. Os métodos multivariáveis não avaliam automaticamente as interacções, que podem ser avaliadas adicionando explicitamente termos de interacção ao modelo. Quando um efeito de interacção está presente, o impacto de uma variável depende do nível da outra variável e a interpretação pode não ser simples. Por exemplo, um estudo de intervenção testa os efeitos de um tratamento sobre uma medida de resultado. A variável de tratamento é composta por dois grupos, tratamento e controlo. A incidência dos resultados no grupo de tratamento é menor do que no grupo de controlo. No entanto, a partir de estudos anteriores, colocamos a hipótese de que o efeito do tratamento pode não ser igual para homens e mulheres, ou seja, existe uma diferença no tratamento em função do sexo? Esta é uma questão de interacção, e para a abordar iríamos acrescentar um termo de interacção específico (tratamento por género) ao modelo. Contudo, a inclusão de interacções, quando o estudo não foi especificamente concebido para as avaliar, pode tornar difícil estimar e interpretar os outros efeitos no modelo. Assim, se um estudo não foi especificamente concebido para avaliar interacções e não há razões a priori para esperar uma, ou se os termos de interacção estão a ser avaliados apenas porque o software estatístico o torna simples, e nenhuma interacção é realmente encontrada, pode ser sensato encaixar o modelo sem o termo de interacção dada a ausência de uma regra universal que dite testes apropriados para interacções em todas as circunstâncias .

Conclusões

O nosso objectivo era introduzir leitores clínicos, muitas vezes desconfortáveis com estatísticas, a análises multivariadas utilizando sugestões práticas e linguagem não técnica. Em particular, revimos os conceitos básicos dos modelos multivariados mais utilizados na investigação clínica, como são montados, e como podem ser interpretados e avaliados.

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