Biochemical and Genetic Pathology

Peptídeo betamyloid é um peptídeo ácido 42-amino e deriva da proteína precursora, proteína beta precursora amilóide (APP). A proteína beta precursora do amilóide é uma glicoproteína transmembrana que atravessa a membrana uma vez. O gene da proteína beta precursora amilóide está no cromossoma 21. A proteína beta precursora amilóide é clivada pela beta-secretase, e a gama-secretase para libertar o peptídeo beta amilóide contendo 40 ou 42 aminoácidos, denominados Ab 1-40 ou Ab1-42, respectivamente. A Beta secretase actua sobre as proteínas beta precursoras amilóides para produzir o N terminal e a gama-secretase produzem o C terminal do peptídeo. O peptídeo Ab 1-42, que é o principal peptídeo patogénico, é altamente hidrofóbico e tende a agregar-se em oligómeros e fibrilhas. Os aminoácidos hidrofóbicos conferem a hidrofobicidade no terminal C do peptídeo. Estas fibrilas são então dispostas numa folha de pregas beta e formam as placas amilóides vistas na coloração convencional H e E ou coloração específica amilóide. Pesquisas recentes sugerem que os oligómeros em vez das placas amilóides são neurotóxicos e podem desempenhar um papel importante na patogénese.

Observações clínicas e genéticas transversais apoiam a hipótese da cascata amilóide. Uma das observações iniciais da doença de Alzheimer precoce identificou uma ligação genética com a doença. Os doentes com síndrome de Down têm uma cópia extra do cromossoma 21 e, por inferência, têm produção excessiva de proteína beta precursora amilóide. A maioria dos pacientes com síndrome de Down têm placas amilóides no cérebro aos 30 anos de idade e desenvolvem clinicamente demência por doença de Alzheimer na faixa dos 40 anos, sugerindo um papel para o excesso de proteína beta precursora amilóide ou o seu processamento na doença de Alzheimer. As mutações no próprio gene da proteína beta precursora amilóide, uma das primeiras estudadas na doença de Alzheimer familiar, representam 10% a 15% da doença de Alzheimer familiar. Outra mutação nas subunidades catalíticas do complexo gama-secretase, a enzima envolvida no processamento da proteína beta precursora amilóide para um peptídeo beta amilóide, também causa a doença de Alzheimer familiar. Presenilina 1 e 2 são as subunidades do complexo enzimático gama-secretase. A mutação no gene da Presenilina 1 é a causa mais comum da doença de Alzheimer familiar. O gene de Presenilina 1 está localizado no cromossoma 14 e representa até 80% dos casos de doença de Alzheimer na família. Os investigadores pensam que esta mutação causa um excesso de produção de Ab 1-42, em oposição ao Ab 1-40. O gene para Presenilina 2 está localizado no cromossoma 1.

p>Outro factor de risco genético bem estabelecido e de suporte para a hipótese da cascata amilóide é o polimorfismo Apolipoproteína E (ApoE). Existem três isoformas da proteína na população codificada pelo gene para ApoE; estas são ApoE2, ApoE3, e ApoE4. As portadoras com polimorfismo ApoE4 têm um risco mais elevado de doença de Alzheimer esporádica em comparação com a população em geral. O risco é também mais elevado nas portadoras com ApoE4 homozigoto em comparação com o ApoE4 heterozigoto, sugerindo um risco dependente da dose. Estudos demonstraram uma correlação robusta com o estatuto de portador do gene ApoE4 e a carga da placa amilóide tanto em doentes com doença de Alzheimer como em indivíduos cognitivamente normais. Entre as muitas funções, ApoE actua como acompanhante envolvido na remoção de placas amilóides, e a isoforma ApoE4 parece ser uma fraca acompanhante promovendo a deposição beta amilóide.