Mecanismo de Acção
Biossíntese de dopamina ocorre seguindo a mesma sequência enzimática que a norepinefrina (NE). De facto, DA é um precursor na síntese de NE (ver figura). O primeiro passo da síntese de DA é a limitação da taxa e envolve a conversão da L-tirosina em L-DOPA pela enzima tirosina hidroxilase (TH). Esta conversão requer oxigénio, um co-factor de ferro e tetrahidrobiopterina (BH4 ou THB), e resulta na adição de um grupo hidroxil ao anel aromático para formar L-DOPA. Esta molécula converte-se subsequentemente em DA pelo ácido L-amino descarboxilase aromático, envolvendo a remoção do grupo carboxil. Uma vez sintetizada, a DA é transportada em vesículas sinápticas através do transportador vesicular monoamínico 2 (VMAT2) para os terminais sinápticos.
Se um indivíduo consome regularmente L-tirosina em abundância, atravessa rapidamente a barreira hemato-encefálica, tal como o L-DOPA… Mas a sua utilidade é restringida espacialmente porque a DA não pode atravessar a barreira hemato-encefálica. Contudo, se os níveis de L-tirosina forem baixos, a L-fenilalanina pode ser convertida em L-tirosina pela fenilalanina hidroxilase.
Após a libertação de DA no espaço sináptico, interage com vários receptores nos terminais pré e pós-sinápticos causando excitação ou inibição neuronal no neurónio alvo. Existem duas famílias inteiras de receptores DA compostos por cinco isoformas diferentes, cada uma das quais afecta diferentes vias de sinalização intracelular. Ambas as famílias de receptores de dopamina, D1 e D2, são por definição receptores acoplados à proteína G, mas a classe de receptores D1 resulta na despolarização do neurónio, enquanto que os receptores D2 inibem a queima neuronal.
Após a fenda sináptica, DA é transportado de volta para o neurónio pré-sináptico através de transportadores DA (DAT) para reembalagem ou pode permanecer no espaço extracelular para ser absorvido pelas células glial ou metabolizado pela membrana celular. A DA pode ser metabolizada extraneuronalmente por catecol-o-metiltransferase (COMT) a 3-metoxitramina (3-MT), enquanto a monoamina oxidase-B (MAO-B) metabolizará rapidamente 3-MT a ácido homovanílico (HVA). Em alternativa, pode sofrer metabolismo dentro do citoplasma, onde a dupla acção da MAO-A e da aldeído desidrogenase (ALDH) irá converter DA em ácido fenólico 3, ácido 4-dihidroxifenilacético (DOPAC).
Dada esta complexa sequência, a modulação da dopamina pode ocorrer a vários níveis, tais como o neurónio inteiro, as suas projecções, ou o circuito neuronal através do sistema nervoso. Também, durante a síntese de DA (regulação transcripcional, translacional e pós-tradicional), embalagem sinaptosomal (regulação de VMAT, transporte de vesícula para sinapse), libertação de DA (despolarização neuronal, sinalização de cálcio, fusão de vesícula), e através da reabsorção e metabolismo através da regulação das respectivas enzimas e da sua localização espacial em relação ao seu substrato.
Como indicado anteriormente, a acção sistémica da DA está sujeita à mediação por vários receptores (D1, D2, D3, D4, e D5), e pelos receptores alfa-adrenérgicos e beta-adrenérgicos. Estes receptores acoplados a G agrupam-se geralmente como D1 ou D2, principalmente com base nas suas funções bioquímicas tradicionais, mostrando que a dopamina pode modular a actividade da adeniliclase. Contudo, com base na sua estrutura molecular, propriedades bioquímicas, e funções farmacológicas, os receptores DA são ainda classificados como classe D1 (D1 e D5) ou classe D2 (D2, D3, D4).
Ativação dos receptores D1 no músculo liso, o túbulo renal proximal, e a diurese de aumento do canal colector cortical. Os receptores D2 estão localizados pré-sinapticamente nos nervos renais e dentro dos glomérulos e do córtex adrenal. A activação destes nervos resulta numa diminuição da excreção do sódio renal e da água. A apomorfina é um agonista dos receptores DA e pode ter uma activação semelhante nestes receptores DA. Os receptores adrenérgicos também ligam a DA aumentando a contracção do músculo liso arterial e a condutividade do nó sinoatrial cardíaco, o que explica os seus benefícios terapêuticos cardíacos.
Embora a barreira hemato-encefálica restrinja especificamente o transporte da DA da circulação sistémica para o sistema nervoso central, mais investigação levou à descoberta do seu papel central no comportamento de procura de retardamento, onde a sua transmissão se torna acentuadamente aumentada. A investigação actual da DA inclui mudanças epigenéticas e o seu envolvimento numa variedade de condições psiquiátricas, incluindo o abuso e dependência de substâncias, esquizofrenia e transtorno do défice de atenção. No seu conjunto, estas condições envolvem perturbações das vias mesolímbicas e mesocorticais da DA. Um efeito comum das drogas viciantes no SNC é o aumento da libertação de DA no estriato, classicamente associada a uma elevada actividade locomotora e estereótipo. O aumento da DA estriatal resulta das projecções axonais directamente resultantes da compacta pars da substantia nigra (SN) e da área tegmental ventral (VTA), respectivamente, que projectam para o núcleo acumbens e amígdala, implicados na recompensa-estimulação e na reacção ao medo. Outro circuito DA, a via tuberoinfundibular, é principalmente responsável pela regulação da prolactina neuroendócrina da glândula pituitária anterior, conhecida pelo seu papel como indutor de lactação, mas também tem papéis menores na homeostase da água/sal e na resposta imunitária e regulação do ciclo celular. A via nigrostriatal é a principal via envolvida nos défices motores observados na doença de Parkinson. Esta via inclui neurónios dopaminérgicos originários da substantia nigra (pars compacta), e projecta-se para o estriato através do feixe medial do cérebro, formando sinapses com várias populações neuronais no putamen, núcleo caudado, globus pallidus internus (GPi), e o núcleo subthalâmico (STN), respectivamente. Esta elaborada rede forma as ligações aferentes da substantia nigra aos circuitos envolvidos no movimento motor, nomeadamente os gânglios basais. Neste último, o DA desempenha uma função essencial no controlo do movimento motor e na aprendizagem de novas capacidades motoras.