22 de Julho de 2019, por NCI Staff

Muitos cancros colorrectais podem ter-se espalhado do local onde se formaram pela primeira vez para outras partes do corpo muito antes de o tumor original poder ser detectado pelos actuais testes de rastreio, novos resultados de estudo sugerem.

Muitos investigadores de cancro assumiram que a propagação, ou metástase, dos tumores ocorre tipicamente mais tarde no processo da doença. A ideia geral tem sido que à medida que os tumores crescem e as células cancerígenas acumulam cada vez mais alterações genéticas, ou mutações, algumas células adquirem a capacidade de passar do tumor primário para a corrente sanguínea ou sistema linfático, de migrar para um local distante no corpo, e de crescer para tumores no novo local.

Mas não foi isso que Christina Curtis, Ph.D., da Escola de Medicina da Universidade de Stanford, e a sua equipa encontraram. Pelo contrário, a sua análise genómica dos tumores colorrectais originais, ou primários, e dos tumores metastáticos dos mesmos pacientes, juntamente com simulações por computador, levou-os a concluir que o cancro colorrectal pode propagar-se muito pouco tempo depois de o tumor original se ter desenvolvido – e talvez anos antes de a doença ser diagnosticada.

Os seus resultados, publicados a 17 de Junho na Nature Genetics, abrem uma janela para a detecção muito precoce do cancro colorrectal metastático e podem eventualmente ajudar os médicos a identificar os pacientes que necessitam de tratamentos sistémicos mais agressivos, como a quimioterapia administrada após a remoção cirúrgica do tumor, disse o Dr. Curtis.

Tratamentos que visam especificamente os tumores metastáticos ainda não existem, disse Nancy Boudreau, Ph.D, chefe do Ramo de Metástase Tumoral na Divisão de Biologia do Cancro da NCI. O cancro metástático é notoriamente difícil de tratar, e a metástase é responsável pela maioria das mortes relacionadas com o cancro.

O estudo financiado pelo NCI é significativo, disse o Dr. Boudreau, porque “mostra, pela primeira vez nos doentes, que algumas células tumorais são capazes de metástase desde o início”. E as novas descobertas podem fornecer pistas sobre como atingir e eliminar tais células na corrente sanguínea, disse ela.

Construir uma Árvore Familiar para o Cancro Colorrectal Metástático

“Tem havido um longo debate sobre quando ocorre a metástase”, disse o Dr. Curtis. Estudar o processo metastático em humanos é um desafio porque os investigadores não conseguem observar o processo directamente, observou ela.

Câncer colorrectal é um bom modelo para estudar as alterações genéticas nos tumores humanos ao longo do tempo, porque as alterações genéticas que iniciam o desenvolvimento do cancro colorrectal, conhecidas como mutações condutoras, são bem conhecidas, escreveu o Dr. Curtis e os seus co-autores.

Para obter conhecimentos sobre as alterações genéticas envolvidas na metástase, a equipa começou por comparar os padrões de mutações genéticas entre os tumores primários de 21 pacientes com cancro colorrectal metastático e tumores metastáticos no fígado ou cérebro dos mesmos pacientes.

Os investigadores utilizaram os padrões de mutação para criar uma “árvore genealógica” mostrando a relação genética entre o tumor primário e o tumor metastático para cada paciente, explicou o Dr. Curtis. Em 17 de 21 pacientes (cerca de 80%), o tumor primário parecia dar origem ao tumor metastático muito cedo no processo da doença.

Nesses 17 pacientes, a equipa encontrou poucas mutações condutoras que eram exclusivas da metástase. “Pelo contrário, as mutações do condutor encontradas nos tumores metastáticos já estavam presentes no tumor primário”, disse o Dr. Curtis. Além disso, a maioria destas mutações estavam presentes em diferentes regiões do tumor primário e na maioria das células, sugerindo que elas surgiram cedo durante o desenvolvimento do tumor.

Estas descobertas sugerem que a maioria dos cancros colorrectais metastáticos são iniciados por uma única célula, ou por um pequeno grupo de células geneticamente semelhantes, que se separam do tumor original no início do seu desenvolvimento, escreveram os autores.

O facto de os tumores primários e metastáticos terem muitas das mesmas mutações condutoras “sugere que há sobreposição entre as condutas necessárias para a iniciação do tumor e as condutas da metástase”, disse a Dra. Curtis.

“Esta é uma observação importante, porque as condutas da metástase têm sido elusivas”, continuou ela. E a identificação de mutações que alimentam a metástase poderia facilitar o desenvolvimento de terapias que visam e eliminam as células metastáticas.

alguns tumores colorrectais nascem para serem maus

Para melhor controlar o tempo da metástase, a equipa desenvolveu um modelo informático para simular a evolução de milhões de tumores virtuais em diferentes condições.

“Poderíamos então comparar os dados simulados com os dados observados do paciente utilizando várias técnicas estatísticas”, explicou o Dr. Curtis.

Os dados de modelagem indicaram que a metástase começa muito cedo durante o desenvolvimento do tumor – quando o tumor primário é mais pequeno do que a ponta de um lápis afiado.

Por outras palavras, disse o Dr. Curtis, alguns tumores podem “nascer para serem maus”.”

A próxima equipa investigou se os resultados do seu pequeno conjunto de amostras pareadas de tumores primários e metastáticos de pacientes poderiam ser alargados a um maior número de pacientes.

Analizaram dados publicamente disponíveis de 938 pessoas com cancro colorrectal metastático e de 1.813 pessoas com cancro colorrectal em fase inicial, não metastático, cujas histórias médicas eram conhecidas. Os tumores primários destes pacientes tinham sido perfilados para identificar alterações genéticas em genes conhecidos associados ao cancro.

Esta análise mostrou que certas alterações genéticas tendem a ocorrer em conjunto, e que combinações específicas de três a cinco mutações eram mais comuns em pacientes com cancro metastático do que naqueles com doença não metastática, sugerindo que combinações específicas de alterações genéticas precoces conferem o potencial de propagação das células tumorais.

“Essas alterações genéticas estão presentes em todas as células do tumor e estão a acontecer bastante cedo, o que sugere que poderiam ser usadas como marcadores para identificar pacientes com maior risco de metástase”, disse o Dr. Curtis.

Se confirmado em estudos futuros, esta informação poderia potencialmente ser utilizada para orientar as decisões de tratamento, disse ela.

É necessário recorrer a métodos de detecção mais precoces

“Os nossos resultados realçam a necessidade de detecção mais precoce do cancro”, disse a Dra. Curtis. Curtis disse.

Os investigadores de cancro já estão a explorar métodos não invasivos que poderiam detectar o cancro numa fase precoce através da análise de células tumorais, ou pedaços de ADN de células tumorais, que escaparam do tumor original e que são encontrados no sangue.

Esta abordagem, frequentemente chamada biopsia líquida, poderia ajudar os médicos a identificar pacientes em risco de metástase e tratá-los com quimioterapia ou terapias específicas, se disponíveis, para tentar eliminar células metastáticas que se espalharam no corpo antes da cirurgia, disse o Dr. Boudreau.

“Esta é uma investigação em fase inicial, mas dá-nos as primeiras provas quantitativas de que a metástase pode ocorrer excessivamente cedo, ao mesmo tempo que fornece pistas sobre como identificar indivíduos que estão em risco de metástase”, disse o Dr. Curtis.

Antes de os novos resultados poderem ser utilizados para orientar os cuidados aos doentes, os investigadores “terão de olhar para um grupo muito maior de doentes, para ver até que ponto as suas descobertas são consistentes”, disse o Dr. Boudreau.

Indeed, disse o Dr. Curtis, a sua equipa planeia alargar a sua análise a mais pacientes. A maior tarefa, disse ela, será seguir os pacientes com cancro colorrectal em fase anterior e investigar “se estas combinações específicas de mutações são de facto preditivas da progressão da doença”. E então, se isso for verdade, teremos uma justificação para avançar com estudos clínicos”

A equipa está também a aplicar o seu novo modelo computacional a outros tipos de tumor, tais como o cancro do pulmão e da mama, disse ela.

Finalmente, a Dra. Curtis observou, será também importante “saber o que é normal” entre pessoas de diferentes etnias, géneros e grupos etários, e naqueles com várias doenças ou condições co-ocorrentes, para que os médicos possam distinguir alterações genéticas inofensivas das que estão associadas à metástase.