Armedidos com novas ideias sobre a forma como as células cancerígenas alimentam o seu crescimento, os investigadores do Baylor College of Medicine estão a trabalhar com colegas em Nova Iorque para explorar novas possibilidades de tratamento do cancro, particularmente do cancro da mama.

O seu trabalho resolveu um mistério centenário sobre o caminho de Warburg – um processo que a maioria das células cancerosas utiliza para gerar energia através da fermentação da glicose.

p>Bert O’Malley, M.D, considerado um pai fundador no campo da endocrinologia molecular, senta-se para um retrato no seu gabinete.

Bert O’Malley, M.D., um pai fundador no campo da endocrinologia molecular e a cadeira de longa data e professor do departamento de biologia molecular e celular de Baylor, está a liderar a equipa. Os membros incluem investigadores do Roswell Park Comprehensive Cancer Center em Buffalo, Nova Iorque.

A equipa descobriu uma ligação entre PFKFB4, uma enzima no caminho de Warburg, e a activação de uma proteína chamada SRC-3.

SRC-3 (coactivador receptor de esteróides-3) foi identificada como um importante regulador de expressão genética há anos no laboratório de O’Malley. Uma vez desencadeada pelo PFKFB4, a proteína torna-se um gene oncogénico – um gene que pode causar cancro e o seu rápido crescimento e metástase.

“Sabíamos que o SRC-3 era a chave para o crescimento do cancro, e sabíamos o que poderia afectar o SRC-3, mas não sabíamos que o açúcar poderia”, disse O’Malley, agora chanceler do Baylor College of Medicine. “De facto, ninguém sabia que o caminho de Warburg fazia algo ao oncogene ou que a enzima podia activar a proteína”

Meet Otto Warburg

O efeito Warburg é nomeado por Otto Warburg, M.D., Ph.D., um fisiologista alemão que ganhou um Prémio Nobel em 1931 pelo seu trabalho de investigação do metabolismo dos tumores e da respiração das células cancerosas. Ele é o nome de duas observações em bioquímica: uma via em fisiologia vegetal e outra via em oncologia.

Warburg fez a hipótese de que o crescimento do cancro era proveniente de células tumorais geradoras de adenosina trifosfato, ou ATP – através da quebra anaeróbica da glicose, conhecida como fermentação. Isto contrasta com as células normais, que obtêm energia a partir da glicose convertida chamada piruvato num processo conhecido como glicólise.

Num esboço biográfico de Warburg crónico dos Institutos Nacionais de Saúde, Warburg disse isto sobre a sua hipótese durante uma palestra de 1966:

“O cancro, acima de todas as outras doenças, tem inúmeras causas secundárias. Mas, mesmo para o cancro, existe apenas uma causa principal … a substituição da respiração do oxigénio nas células normais do corpo por uma fermentação do açúcar”

“Ao activar o SRC-3, o caminho de Warburg desencadeia um dos oncogenes mais potentes responsáveis pela propagação do cancro da mama e outros cancros.

“É o segundo maior oncogene expresso em todos os cancros humanos”, disse O’Malley. “Normalmente, desempenha uma pequena e agradável função para manter a célula em funcionamento, mas quando é activada em excesso, a célula cancerígena utiliza-a para conduzir todos os processos de divisão e replicação celular.”

Isto acontece quando o açúcar activa a enzima PFKFB4, que depois fosforila o oncogene SRC-3, fazendo-o passar de inactivo a activo e estimulando todos os genes para fazer crescer o cancro.

Energia celular geradora

Embora algumas células escolham o caminho de Warburg para fazer ATP, não é a única forma de as células normais produzirem energia a partir da glicose.

O outro caminho tem lugar nas mitocôndrias – a central eléctrica da célula – que produz significativamente mais energia do que o caminho de Warburg, explicou O’Malley, que também serviu como Cadeira Thomas C. Thompson da Baylor em Biologia Celular e director associado da investigação básica no Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

P>P>Parou, cerca de 80% das células cancerosas mudam para o caminho de Warburg, preferindo gerar ATP via fermentação, observou ele.

“As células cancerosas precisam de muita energia, por isso as pessoas têm-se perguntado porque é que as células cancerosas fazem isto”, disse O’Malley. “Eles fizeram a hipótese de que esta via deve fornecer outras coisas que as células cancerígenas querem”. Este é o mistério que lançamos nova luz com o nosso estudo – que a Warburg está também a activar o oncogene SRC-3 que leva a célula cancerígena a crescer”

Os resultados aparecem num artigo na edição de 12 de Abril de 2018 da revista Nature. Subhamoy Dasgupta, Ph.D., o primeiro autor do estudo, é um professor assistente de oncologia no Roswell Park que completou a sua bolsa de pós-doutoramento no laboratório de O’Malley em Baylor.

Remover PFKFB4 ou SRC-3 dos tumores suprime o crescimento do tumor mamário no modelo de ratos do estudo, Dasgupta explicou em abstracto.

Com esse conhecimento, o grupo de investigação está a trabalhar em terapias para atingir directamente o SRC-3, incluindo o desenvolvimento de medicamentos que se ligam à proteína e a inactivam.

Os membros da equipa estão a estudar os efeitos destes medicamentos no cancro da mama em modelos animais e poderiam estar prontos para fazer um ensaio clínico de Fase 1 em humanos já no próximo ano.