Músculo Esofágico é composto por uma camada muscular circular interna e uma camada muscular longitudinal externa . A manometria simultânea e estudos ultra-sónicos de alta frequência em humanos demonstraram que o início, o pico e a duração da contracção muscular circular e longitudinal estão sempre em perfeita coordenação em qualquer região do esófago. Estudos com animais sugerem que o controlo neural destas duas camadas musculares é diferente .
Contracção local simultânea das duas camadas musculares oclui melhor o lúmen esofágico para impulsionar um bolus através do endurecimento da parede, bem como do reforço da contracção através das fibras musculares circulares mais densas. Além disso, a contracção muscular longitudinal leva ao desbaste da parede distal do esófago, o que é uma vantagem para a acomodação do bolo. O estiramento axial do esófago pode induzir o relaxamento distal do esófago. Estudos anteriores mostraram que a contracção longitudinal do músculo pode esticar e activar neurónios motores inibidores mecanosensíveis para causar inibição mediada por óxido nítrico no esófago distal. A direcção do estiramento pode influenciar os neurónios motores mecanosensíveis, uma vez que o estiramento axial relaxa o esfíncter esofágico inferior (LES), enquanto que o estiramento transversal o contrai . A activação induzida por estiramento dos neurónios motores inibidores pode também participar como mecanismo de inibição deglutitiva, para além da descarga induzida pela deglutição de nervos inibidores vagais de baixa latência. A elevação do esfíncter superior do esófago por uma andorinha estica o esófago longitudinalmente, o que estimula os neurónios motores inibidores, subsequentemente relaxando o corpo esofágico e o LES .
Inervação Sensorial Vagal Esofágica
Extremidades nervosas aferentes vagais esofágicas encontram-se na mucosa, nas extremidades muscularis propria (terminações intramusculares), e nas extremidades laminares intraganglionares (IGLEs). Estes nervos vagais aferentes têm os seus corpos celulares nos gânglios nodosos localizados abaixo do forame jugular. As terminações aferentes mucosas podem responder a vários estímulos, incluindo estímulos mecânicos e químicos. Estes nervos não são sensíveis à distensão intraluminal, mas podem detectar um leve toque na superfície da mucosa durante a passagem do bolo e podem ser afectados por forças de cisalhamento. De facto, o nosso grupo demonstrou a presença de nervos aferentes superficiais CGRP-positivos na mucosa esofágica humana. Uma IMA é um conjunto ramificado de axônios vagais entre as camadas musculares lisas, incluindo o LES. Os IGLEs são uma estrutura laminar especializada que cobre os gânglios mirentéricos na musculatura propria. Assume-se que os IGLEs percebem uma tensão passiva e activa .
Informação sobre as características dos bolus detectadas pelos nervos aferentes do esófago é transmitida ao núcleo solitário que afecta os sinais DMN (reflexos vago-vagais) para os músculos lisos do esófago . Além disso, esta informação pode modificar o peristaltismo esofágico através dos reflexos neuromusculares intramurais. De facto, as características do bolo podem afectar a força e a velocidade do peristaltismo esofágico . Quando um bolo grande e/ou de alta viscosidade é engolido, uma contracção peristáltica mais forte propaga-se distalmente e mais lentamente em comparação com uma contracção desencadeada por um bolo mais pequeno e/ou de menor viscosidade. Além disso, a água quente aumenta a amplitude da contracção e diminui a duração da contracção, enquanto a água fria diminui a amplitude da contracção e aumenta a duração da contracção .
Finalmente, a entrada do núcleo vagal solitário do sistema cardiovascular, respiratório e gastrointestinal, bem como do córtex, sugere que o peristaltismo esofágico está interligado a alterações e estados de doença de diferentes órgãos e também a modulação psicológica mediada corticamente .
O LES
O LES exibe um tónus espontâneo e o relaxamento/abertura deglutitiva do LES está associado ao derrame e alongamento radial do músculo LES. A pressão LES reflecte dinamicamente o equilíbrio da entrada neural excitatória e inibitória, e alterações na descarga vagal podem resultar no relaxamento LES, sendo NO o principal neurotransmissor envolvido neste processo . Tem sido sugerido recentemente que a contracção induzida por ingestão do músculo longitudinal do corpo esofágico proximal pode ser um estímulo importante para o relaxamento LES . Além disso, o controlo neural da actividade tónica do diafragma crural também contribui para a pressão do LES . As relaxões transitórias do LES (TLESRs) são um resultado da estimulação inibitória vagal durante a distensão gástrica .
- p>Células intersticiais de Cajal
Células intersticiais do esófago do músculo liso incluem fibroblastos, mastócitos, macrófagos e células intersticiais de Cajal (ICCs) . Acredita-se que os ICCs funcionam como células pacemaker no tracto gastrointestinal, especialmente no estômago, intestino delgado e cólon. No esófago, foram encontrados ICCs no músculo liso e no LES (ICC intramuscular; ICC-IM) . Os ICCs parassimpáticos, bem como o músculo liso, e os ICC-IM formam uma rede de terminações nervosas (IMAs) e células musculares lisas do esófago dentro do músculo circular. Portanto, o ICC-IM pode estar associado à motilidade esofágica e ao relaxamento LES, influenciando a libertação de neurotransmissores das terminações nervosas para o músculo liso . Além disso, a rede de ICC-IM e IMA pode desempenhar um papel de receptor de estiramento . Ainda não está claro como o ICC-IM controla a motilidade do corpo esofágico e o relaxamento LES, mas os doentes com acalasia mostram uma diminuição tanto dos ICCs como das células positivas de óxido nítrico sintetase neuronal no LES .
- p> Os Neurotransmissores
Não sendo o resto do tracto gastrointestinal onde os eventos motores são largamente autónomos, os mecanismos de controlo neuromuscular do esófago envolvem a coordenação entre os componentes voluntários e autónomos do SNC e o sistema nervoso entérico. O componente volicional do SNC reside no córtex cerebral, enquanto que o SNC autónomo está no tronco cerebral (3).
Registos intracelulares in vitro do músculo liso do esófago mostram que um estímulo apropriado provoca hiperpolarização da membrana celular seguida de despolarização. A queda inicial do potencial da membrana em repouso induz um período de inibição da contratilidade ou relaxamento muscular, seguido de contracção muscular . Estudos in vivo demonstraram que a deglutição inicia a hiperpolarização imediata ao longo da parede do esófago, o que leva ao relaxamento muscular . A latência da deglutição até à contracção (período de hiperpolarização) é controlada pela libertação de óxido nítrico (NO) dos nervos inibidores . No entanto, o iniciador da despolarização é menos claro. Enquanto a libertação do neurotransmissor excitatório acetilcolina pelos neurónios colinérgicos despolariza directamente o músculo, pensa-se que os neurónios nitergéticos também geram contracção através do seu ressalto passivo da hiperpolarização. Foi também demonstrado que os eicosanóides iniciam a despolarização induzida por nervos nos músculos longitudinais do esófago .
O equilíbrio entre a inervação colinérgica e nitrérgica varia ao longo do esófago. A latência à contracção no músculo liso proximal do esófago foi considerada mais susceptível ao agente anticolinérgico atropina em comparação com o esófago distal. Do mesmo modo, o bloqueio da óxido nítrico sintase inibe a latência e amplitude da contracção para aumentar a velocidade de peristaltismo no músculo liso distal do esófago mais do que no músculo liso proximal. Isto realça uma maior inervação colinérgica no esófago proximal, enquanto que o esófago distal tem uma maior inervação nitrogénica. Um desequilíbrio na actividade nervosa inibitória e excitatória resulta frequentemente na génese de perturbações motoras espásticas do esôfago. A densidade de neurónios acetilcolinestera-positivos não se altera, contudo, ao longo do esófago, e também não existem diferenças anatómicas na concentração de neurónios nitrérgicos . Estudos demonstraram que não existem sinapses na via da hiperpolarização descendente; em vez disso, esta é mediada através de um único neurónio descendente . As diferenças nas respostas do músculo liso esofágico em diferentes regiões podem ser o resultado de neurotransmissores libertados. Por exemplo, o gradiente de potássio no esófago pode contribuir para um potencial de membrana de repouso mais positivo no esófago distal em comparação com o proximal .
O papel de outros neurotransmissores no músculo liso do esófago permanece pouco claro, embora existam alguns dados relativos às suas respectivas funções. Verificou-se que as taquicininas contribuem para a resposta excitatória do músculo liso circular gerado pela estimulação eléctrica in vitro . Verificou-se também que as encefalinas têm uma função na modulação do peristaltismo, quer através da inibição ou da excitação de vários neurotransmissores . Pensa-se que as catecolaminas e o peptídeo relacionado com o género da calcitonina (CGRP) desempenham um papel inibitório no controlo das contracções esofágicas . Vários canais iónicos expressos em neurónios aferentes sensoriais no esófago têm demonstrado modular a motilidade gastrointestinal . A peristalse secundária e a sensibilidade à distensão são aumentadas pela infusão do potencial receptor transitório vanilóide receptor 1 (TRPV1) capsaicina agonista, o que aumenta a permeabilidade das membranas do neurónio primário aferente a Ca2+ . A infusão do mosapride agonista 5-HT4 activa um reflexo peristáltico normal, induzindo a libertação de neurotransmissores como a acetilcolina das terminações nervosas pós-ganglionares do plexo mioentérico. Pelo contrário, a inibição da libertação de acetilcolina dos neurónios colinérgicos pela injecção de toxina botulínica purificada do complexo neurotóxico (botox) impede a condução neuromuscular. Esta denervação química relaxa a musculatura lisa do esófago e é portanto utilizada como um alívio eficaz e de baixo risco dos sintomas a curto prazo na acalasia e nos distúrbios de motilidade esofágica espástica. Os opiáceos inibem a peristaltismo através da supressão da actividade neural . Pensa-se que este efeito é mediado pela inibição da acetilcolina e da libertação de neurotransmissores não adrenérgicos não colinérgicos .
Falha do Controlo Neuronal Esofágico na Doença Esofágica
- p>Achalasia
- p> Contratilidade ausente
Achalasia é definida pelo relaxamento deglutivo da junção esofagogástrica (EGJ) e pela ausência de peristaltismo. Na acalasia de tipo 1, há uma pressurização insignificante dentro do esófago; na acalasia de tipo 2, contracções que não ocluem a luz resultam numa pressurização uniforme; e na acalasia de tipo 3, ocorrem contracções espásticas (caracterizadas por uma latência distal encurtada). A obstrução da saída do EGJ (caracterizada por uma elevada pressão de repouso do esfíncter esofágico inferior com peristaltismo preservado no corpo esofágico) pode ser um precursor da acalasia . Acredita-se também que existem casos variantes de acalasia com peristaltismo preservado ou recuperação parcial do peristaltismo após a resolução da obstrução da JEC com uma miotomia , bem como casos com relaxamento completo ou parcial da JEC .
Achalasia deve-se a um processo auto-imune em que uma resposta imunitária mediada por células e anticorpos contra um antigénio incerto leva a uma plexopatia mioentérica . Em circunstâncias normais, o nervo vago activa os neurónios pós-ganglionares que orquestram uma subsequente contracção esofágica, e são precisamente estes neurónios pós-ganglionares que são afectados na acalasia.
Antes da libertação de uma manometria de alta resolução (HRM) baseada na classificação das perturbações da motilidade esofágica (a Classificação de Chicago), o conceito patofisiológico básico na acalasia era que os neurónios mioentéricos inibidores, tanto no LES como no corpo esofágico, eram predominantemente afectados. Contudo, sabe-se agora que a acalasia tipo 2 pode progredir para a acalasia tipo 1, possivelmente de um ataque citotóxico ao plexo mioentérico levando à apoptose neuronal (tipo 2), aganglionose, fibrose, e finalmente à ausência de inflamação quando o alvo imunitário tiver sido esgotado (tipo 1) . A acalasia tipo 3 é considerada um subtipo distinto no qual não há perda neuronal, mas sim um comprometimento da função pós-ganglionar inibitória com ou sem contratilidade acentuada, possivelmente como resultado de alterações induzidas por citocinose na expressão genética .
Durante a peristalse normal, como descrito acima, o músculo longitudinal e circular contrai-se simultaneamente, e só durante as TLESRs é que o músculo longitudinal se contrai independentemente da circular. A coordenação longitudinal e circular dos músculos é perturbada na acalasia. Mais especificamente, há uma contracção muscular longitudinal mínima, se alguma, no tipo 1 e uma forte contracção do músculo longitudinal no tipo 2. Esta última leva ao encurtamento esofágico e à pressurização pan-esofágica nos traçados da MHR e parece ser o principal mecanismo de esvaziamento esofágico na acalasia de tipo 2 (potencialmente a razão pela qual tem a maior probabilidade de resposta ao tratamento entre os três subtipos principais de acalasia) . Na acalasia de tipo 3, a contracção circular e longitudinal dos músculos carece de coordenação. A área da secção transversal luminal é maior no tipo 1 e menor no tipo 3, o que está de acordo com a descoberta de que a parede do esófago é mais fina no tipo 1 e mais espessa na acalasia de tipo 3 . Finalmente, a contracção longitudinal prolongada da musculatura é considerada como sendo responsável pela dor torácica e pela sensação de azia relatada em doentes com acalasia devido ao impacto dessa contracção na perfusão sanguínea da parede do esófago, enquanto a disfagia pode estar relacionada com padrões variáveis de fluxo em bolus .
- p> obstrução do fluxo de EGJ
A Classificação de Chicago v3.0 (CC v3.0) define o diagnóstico de obstrução do fluxo de EGJ (EGJOO) com base no relaxamento LES (alta pressão mediana de relaxamento integrada) com peristaltismo intacto ou fraco. Também destaca as múltiplas etiologias diferentes do EGJOO, nomeadamente acalasia precoce ou incompletamente expressa, doença infiltrativa ou cancro, obstrução vascular do esófago distal, e hérnia hiatal ou paraesofágica deslizante. Pensa-se que a deficiência do relaxamento LES e a consequente desobstrução anormal do bolus são as razões para a expressão clínica do EGJOO idiopático. O uso de opióides deve ser explorado em casos de EGJOO, uma vez que a infusão intravenosa de opiáceos em doses farmacológicas tem demonstrado levar a uma diminuição do relaxamento LES com o aumento da amplidão de onda peristáltica . A dismotilidade esofágica induzida por opiáceos pode ter várias manifestações, mas é na maioria das vezes manometricamente consistente com EGJOO ou acalasia tipo 3 .
O diagnóstico de contratilidade ausente é feito com base no relaxamento normal do EGJ e peristaltismo 100% falhado. Em casos de contractilidade ausente com PIP limite elevado, a possibilidade de acalasia de tipo 1 também deve ser considerada. A patogénese da ausência de contractilidade permanece pouco clara, excepto no contexto de perturbações do tecido conjuntivo, e especificamente esclerodermia. Na esclerodermia, uma neuropatia, mediada por anomalias no vasa nervorum, é a primeira fase do desenvolvimento da doença esofágica, seguida de uma miopatia, através de isquemia, degeneração focal e atrofia das camadas musculares, e finalmente fibrose esofágica . A perda da reserva peristáltica, demonstrada pela falta de aumento e contracção após um teste de deglutição rápida múltipla (MRS), é a anomalia mais comum observada em doentes com esclerodermia . A MRS durante a manometria esofágica é geralmente utilizada para avaliar (a) o efeito inibidor no corpo esofágico de andorinhas frequentes e múltiplas e (b) a geração de uma onda peristáltica mais vigorosa do que a média das 10 andorinhas húmidas realizadas durante a avaliação da classificação de Chicago (MRS DCI/Mean DCI > 1). Esta última resposta é considerada uma indicação de reserva peristáltica muscular lisa adequada, mas também demonstra que as vias neuronais eferentes e aferentes estão activas. Outras manobras provocativas, tais como o desafio da bebida rápida, andorinhas sólidas, ou avaliação pós-prandial, são utilizadas para caracterizar melhor os casos de disfagia e síndromes pós-prandial onde a depuração dos bolos e a reprodução dos sintomas são de interesse.
- p>Espasmo Esofágico Cristalino
O CC v3.0 define DES como a presença de duas ou mais contracções prematuras, definidas como uma latência distal (DL) de < 4,5 s . Há um argumento de que um subgrupo de pacientes com uma DL normal pode ainda ter DES com base em contracções rápidas, como definido pela velocidade frontal contrátil, embora este último parâmetro manométrico tenha sido desfatizado na mais recente iteração da Classificação de Chicago. Em pacientes com DES, tende a haver evidência de inibição deglutitiva reduzida no corpo esofágico durante a MRS .
Existe um gradiente neural com uma proporção crescente de neurónios ganglionares inibidores a progredir distalmente, de tal forma que cria uma inibição deglutitiva progressivamente prolongada da extremidade proximal à distal do esófago; esta inibição prolongada é expressa nos traçados de MHD como a DL . O esgotamento experimental de NO induz contracções simultâneas em voluntários saudáveis , enquanto a administração de NO aumenta o DL . O aumento da espessura do músculo liso do esófago observado no DES pode ser um evento primário na patogénese desta entidade ou um resultado secundário da falta de inervação inibitória . Biópsias obtidas durante o POEM para o tratamento se o DES tiver demonstrado atrofia e fibrose da camada muscular propria, bem como uma diminuição do número de ICCs .
- p>Hypercontractile (Jackhammer) Esophagus
A definição de esófago hipercontrátil ou esófago Jackhammer é a presença de pelo menos 20% de contracções de alta amplitude, com uma integral contrátil distal (DCI) de ≥ 8000 mmHg s cm; segundo o CC v3.0, esta hipercontratilidade pode envolver ou ser localizada principalmente ao LES . É feita a hipótese de que a patofisiologia do esófago hipercontrátil está relacionada com um excesso de transmissão colinérgica e assíncrona temporal das contracções musculares circulares e longitudinais . A hipercontratilidade também pode ser associada à obstrução da saída do EGJ e ao aumento da espessura muscular . Em certos pacientes com esófago hipercontractil, os testes MRS demonstrarão uma inibição deglutitiva anormal; noutros, os testes provocatórios com o desafio da bebida rápida (RDC) demonstrarão um relaxamento LES incompleto .
- p> Motilidade Esofágica Ineficaz e Hipomotilidade
Motilidade esofágica ineficaz (IEM) é um distúrbio de motilidade menor em CC v3.0 e pode apresentar-se em indivíduos saudáveis e assintomáticos (17%) . Com base no MHR, o MEI é definido como ausente (DCI: integral contrátil distal < 100 mmHg s cm) ou peristaltismo falhado (DCI 100-450 mmHg s cm) em ≥ 50% das andorinhas húmidas . A patofisiologia do IEM é multifactorial, e quaisquer factores que afectem a peristaltismo, o trânsito em bolus, e a depuração podem estar envolvidos. Em termos fisiológicos, o IEM é o resultado final de defeitos em (a) o alongamento inicial do músculo esofágico que dispara de uma via mecanosensível para o início do peristaltismo, (b) a contratilidade esofágica intrínseca, ou (c) a resistência “pós-carga” que a contracção deve superar .
Peristaltismo falhado tem um claro valor preditivo na carga de refluxo e está associado a uma folga do bolus e disfagia sintomática, embora a correlação entre o IEM e os sintomas não seja perfeita , indicando que os sintomas não são específicos para o IEM. O IEM é comum na doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) , e a sua prevalência aumenta com a gravidade da esofagite (25% na esofagite leve e quase 50% na esofagite grave) . A falta de aumento da contracção do corpo esofágico durante a MRS é actualmente utilizada para identificar doentes com fraca reserva peristáltica que estão, portanto, em risco de desenvolver disfagia pós-operatória após cirurgia anti-refluxo . Curiosamente, o IEM pode persistir após a cirurgia anti-refluxo, resolver ou aparecer como uma “nova” descoberta .
Eosinophilic Esophagitis
Na esofagite eosonifílica (EoE), há uma dissociação na contracção do músculo longitudinal e circular durante a peristalte primária demonstrada por medições manométricas e ultra-sons simultâneos . É possível que a infiltração eosinofílica das camadas musculares ou a ocorrência de remodelação e fibrose tecidual seja responsável pela dismotilidade esofágica observada . A anomalia mais comum observada na MHR em casos de EoE é a pressurização panesofágica . Com atenção específica aos pacientes pediátricos com EoE, a manometria esofágica prolongada mostra um número crescente de contracções isoladas e de alta amplitude, juntamente com uma motilidade esofágica ineficaz durante os períodos de jejum e refeição .