Im Jahr 1972 erhielt Sir James Black den Nobelpreis für die Theorie des „synoptischen Antagonismus“ und die Erfindung der weltweit ersten Beta-Rezeptor- und H2-Rezeptor-Blocker, Propranolol bzw. Cimetidin (1). In seinem damals neuartigen Ansatz zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen konzentrierte sich Black auf die Entwicklung eines Medikaments, das die Belastung des Herzens durch eine Verringerung des Sauerstoffverbrauchs reduzierte. 1964 kam Inderal auf den Markt und revolutionierte die Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzinfarkt und Tachyarrhythmien. In dieser Zeit des großen Fortschritts für die Kardiologie galten Betablocker jedoch als kontraindiziert bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion und gerieten in den schlechten Ruf der Pulmologen, weil sie bei Asthmatikern akute Bronchospasmen auslösten. Vor zehn Jahren wiesen Packer und Kollegen jedoch nach, dass niedrige Dosen des Betablockers Carvedilol die Sterblichkeit bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz verbesserten und lösten in der medizinischen Fachwelt die Erkenntnis aus, dass eine chronische Stimulation der Betarezeptoren das Fortschreiten der Herzinsuffizienz teilweise vorantreibt (anstatt es zu fördern) und dass eine niedrig dosierte Betablockade-Therapie dieses Fortschreiten verlangsamen könnte (2). In ähnlicher Weise könnte sich jetzt, ein Jahrzehnt später, eine ähnliche Erkenntnis bezüglich der Rolle des Beta-Rezeptors bei der allergischen Entzündung der Atemwege und der möglichen Rolle der Beta-Blockade bei der Behandlung von Asthma abzeichnen.

In dieser Ausgabe des Journals (S. 256-262) untersuchten Nguyen und Kollegen, ob eine systemische Beta-Blockade mit zwei verschiedenen Beta-Blockern die Entzündungsreaktion in einem Ovalbumin-Modell von Asthma bei Mäusen modulieren kann (3). In früheren Studien zeigten diese Autoren, dass im Gegensatz zu den akuten Effekten von Betablockern auf die Hyperreagibilität der Atemwege die chronische Verabreichung dieser Wirkstoffe die Methacholinreagibilität in einem chronischen Asthmamodell signifikant verbesserte (4). In den hier berichteten Studien erweitern die Autoren diese Ergebnisse, indem sie zeigen, dass zusätzlich zu den Effekten auf die Atemwegshyperreaktivität eine chronische Betablockade die eosinophile Entzündung, die Zytokin-Elaboration und den Muzingehalt in chronisch Ovalbumin-belasteten Mäusen reduziert. In diesen Studien wurden zwei Betablocker verwendet, ein nicht-selektiver (Nadolol), der oral verabreicht wurde, und ein für den β2-Rezeptor selektiver (ICI 118.551), der per subkutaner Pumpe verabreicht wurde. Beide Wirkstoffe zeigten ähnliche Effekte auf Entzündungszellen und Muzinproduktion, was darauf hindeutet, dass die Effekte primär über einen Antagonismus des β2-Rezeptors vermittelt werden. Um herauszufinden, ob der Mechanismus dieses entzündungshemmenden Effekts während der Sensibilisierung oder der Provokation auftritt, wurden in diesen Studien drei verschiedene Sensibilisierungs-/Challenge-Protokolle verwendet, und es konnte gezeigt werden, dass der modulierende Effekt der Beta-Blockade während der Antigen-Provokationsphase der allergischen Entzündungsreaktion auftrat und nicht während der Sensibilisierungsphase. Die Ergebnisse wurden auch in einem anderen Labor mit einem etwas anderen Mausstamm und Ovalbumin-Sensibilisierungs-/Challenge-Protokoll bestätigt, was die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse unterstützt. Es gibt einige Einschränkungen in diesen Studien. Während Nadolol die Zytokinwerte in der bronchoalveolären Lavage reduzierte, werden keine Daten über die Wirkung von ICI 118.551 auf die Zytokinbildung berichtet. Diese Information wäre hilfreich, um die relativen Beiträge von β1- und β2-Rezeptoren zu den Ergebnissen der Studie zu verstehen. Darüber hinaus waren diese Studien unzureichend, um den Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung der Betablockade zu untersuchen. War zum Beispiel die Modulation der Entzündung in der Lunge auf eine beeinträchtigte Rekrutierung in die Lunge, eine Proliferation von Entzündungszellen innerhalb der Lunge oder eine Erhöhung des Zellumsatzes (Apoptose) zurückzuführen? Die Aufklärung dieser Effekte könnte nützlich sein, um die Entwicklung von Beta-Antagonisten mit selektiven „pulmo-protektiven“ Effekten näher zu bestimmen. Dennoch ist die Schlussfolgerung der Autoren, dass Betablocker, wenn sie in Maßen eingenommen werden, entzündungshemmende Effekte bei Asthma haben könnten, vernünftig.

Auch wenn diese Ergebnisse verlockend sind und nahelegen, dass wir von Studien bei Herzinsuffizienz auf die positiven Effekte von Betablockern bei Asthma schließen sollten, müssen wir mit Vorsicht vorgehen. Die Extrapolation der Ergebnisse aus dieser Studie und aus Studien, die bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz durchgeführt wurden, muss sorgfältig geprüft werden. In der Tat untersuchten diese Forscher kürzlich die Wirkung von Nadolol in einer Dosis-Eskalationsstudie bei 10 Probanden mit leichtem Asthma (5). Obwohl diese kleine Studie zeigte, dass Personen mit Asthma Nadolol sicher vertragen können und dass es zu einer signifikanten Erhöhung der Dosis der Methacholin-Reaktivität kam, verursachte Nadolol am Ende der Studie eine signifikante Abnahme des FEV1 unabhängig von der Dosis, und 4 der 10 behandelten Patienten nahmen vermehrt Notfallmedikamente ein oder hatten eine verminderte Lungenfunktion. Darüber hinaus legten zwei neuere Studien, die bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Asthma durchgeführt wurden, nahe, dass Betablocker, sowohl selektive als auch nicht-selektive Wirkstoffe, unerwünschte Wirkungen haben, wenn sie in der „echten Welt“ eingesetzt werden. Brooks und Kollegen führten eine große retrospektive Datenbankauswertung von 11.592 erwachsenen Patienten mit Asthma und COPD durch und zeigten, dass Patienten mit Asthma mit oder ohne COPD, die selektive oder nicht-selektive Betablocker einnahmen, ein erhöhtes Risiko für Krankenhauseinweisungen und Besuche in der Notaufnahme hatten (obwohl die Gründe für die Einweisungen nicht definiert sind) (6). van der Woude und Kollegen führten eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Crossover-Studie an 35 Patienten mit COPD und Atemwegshyperreaktivität durch, die 4 Tage lang mit Propranolol, Metoprolol, Celiprolol oder Placebo behandelt wurden. Während sowohl Propranolol als auch Metoprolol die Hyperreagibilität der Atemwege verschlechterten und Propranolol die Lungenfunktion beeinträchtigte, hatte der kardioselektive Betablocker Celiprolol keinen Einfluss auf die pulmonalen Messungen (7). Diese Studien deuten darauf hin, dass der Einsatz von Betablockern bei Patienten mit Asthma von den Pulmologen erfordert, die Variablen der Medikamentenauswahl, des Phänotyps der obstruktiven Lungenerkrankung (Asthma, COPD oder beides), der Dosis und des Zeitpunkts der Behandlung abzuwägen. Ein schwieriges Unterfangen.

Es ist möglich, dass das Konzept, dass eine Betablocker-Behandlung die lange und kontroverse Geschichte anspricht, dass eine chronische Beta-Rezeptor-Stimulation mit kurz- und langwirkenden Beta-Agonisten zu schlechten Asthma-Ergebnissen beitragen kann, eine gewisse Berechtigung hat. Es bleibt unklar, ob die systemische Verabreichung von nicht-selektiven Betablockern irgendeinen Effekt auf Patienten hat, die auch kurzwirksame und/oder langwirksame Beta-Agonisten einnehmen. In Anbetracht der Datenlage scheint jedoch klar zu sein, dass der entscheidende Faktor für den Betablocker-Paradigmenwechsel“ bei Asthma letztlich rechts vom Komma des Nutzen-Risiko-Verhältnisses liegen wird. Es ist wahrscheinlich, dass in der heterogenen Umgebung des menschlichen Asthmas der Nutzen gering und schwer nachweisbar sein wird und möglicherweise keinen signifikanten Einfluss auf die klinischen Standard-Ergebnisse hat. Während die Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie gezeigt hat, dass Nadolol bei Personen mit leichtem Asthma relativ sicher ist, wird die Nische für Betablocker wahrscheinlich bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung sein, einer Untergruppe von Patienten, die deutlich anfälliger für die schädlichen Auswirkungen eines akuten Bronchospasmus sein kann. Ganz zu schweigen von den potenziellen Auswirkungen der Non-Compliance auf die akuten schädlichen und chronischen positiven Effekte, die diese Ergebnisse nahelegen. Da jedoch bekannt ist, dass viele Patienten mit Asthma eine Betablocker-Therapie zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen vertragen, legen die Ergebnisse von Nguyen nahe, dass eine niedrig dosierte chronische Betablocker-Behandlung sich als nützlich erweisen könnte, um Entzündung und Schleim bei einer Untergruppe von Personen mit Asthma zu reduzieren. Letztendlich werden zukünftige Studien erforderlich sein, um festzustellen, ob sich die Ergebnisse dieser Studien in verbesserte Asthma-Ergebnisse bei Patienten umsetzen lassen.