von Dr. C.H. Weaver M.D. Medizinischer Redakteur, aktualisiert 5/2020

Patienten, bei denen die Erstbehandlung des Hodgkin-Lymphoms (HL) fehlschlägt, sind mit Hochdosis-Chemotherapie (HDC) und autologer Stammzelltransplantation (ASCT), CAR-T-Zellen und präzisen Krebsmedikamenten weiterhin heilbar. Das aktuelle Dilemma ist, wie man diese Therapien am besten einsetzt?

Patienten mit rezidiviertem oder rezidivierendem HL lassen sich in zwei große Kategorien einteilen. Patienten, die nach einer vollständigen Chemotherapie kein vollständiges Verschwinden oder keine Remission ihres Krebses erreichen, werden als „Induktionsversager“ bezeichnet. Andere Patienten erreichen eine komplette Remission nach der ersten Behandlung und erleiden später ein Krebsrezidiv. Bei diesen Patienten spricht man von einem rezidivierten oder rezidivierenden HL. Ein Rückfall von HL kann mehrere Monate bis Jahre nach der ersten Remission auftreten; die Mehrzahl der Rückfälle tritt jedoch innerhalb von 2 Jahren nach der Erstbehandlung auf. (1)

Historisch wurden Patienten mit rezidiviertem HL mit einer zusätzlichen Chemotherapie mit Medikamenten, denen der Patient zuvor nicht ausgesetzt war, und oder einer Strahlentherapie behandelt. Die Behandlung rezidivierter Patienten mit mehreren Zyklen einer „Salvage“-Chemotherapie führt bei 30-40 % der Patienten zu einem vollständigen Verschwinden oder einer Remission des Krebses, und bis zu 20 % überleben ohne einen weiteren Krebsrückfall. (1)

In den 1990er Jahren wurde gezeigt, dass HDC und ASCT mehr Patienten mit rezidiviertem HL im Vergleich zur konventionellen „Salvage“-Chemotherapie heilen und HDC wurde zur Standardbehandlung für die Mehrheit der Patienten mit rezidiviertem HL. (2,3,4)

Die grundlegende Strategie verwendet höhere Dosen der Chemotherapie, die mehr Krebszellen abtötet als niedrigere Dosen. Leider schädigen die höheren Dosen der Therapie, die zur Zerstörung von Krebszellen eingesetzt werden, auch normale Zellen. Die normalen Zellen des Körpers, die am empfindlichsten auf die Zerstörung durch HDC reagieren, sind die blutbildenden „Stammzellen“ im Knochenmark. Um das Knochenmark zu „retten“ und die Produktion von Blutzellen und die Erholung des Immunsystems zu beschleunigen, folgt auf die HDC eine Infusion von autologen Stammzellen, die dem Patienten vor der Verabreichung der HDC entnommen wurden.

Das ASCT-Verfahren wurde vor mehr als 40 Jahren entwickelt und die Personen, die für seine Weiterentwicklung verantwortlich waren, wurden 1990 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet. In den letzten Jahrzehnten konnte die Verweildauer im Krankenhaus auf ein bis zwei Wochen reduziert werden, und das Risiko, das mit der HDC und der ASCT verbunden ist, unterscheidet sich nicht so sehr von dem der Standard-Chemotherapie. (4,5)

• Mehr über HDC & ASCT

Forscher vom Royal Marsden Hospital haben Langzeitdaten von 195 Patienten mit rezidiviertem HL berichtet, die zwischen 1985 und 2005 eine ASCT erhielten. (6)

• 61% der Patienten erreichten ein komplettes Verschwinden des Krebses.
• Das mediane Überleben betrug neun Jahre.
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug drei Jahre.
• Die Fünf- und 10-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 55% bzw. 49%.
• 10 % der Patienten entwickelten eine zweite Krebserkrankung, die meisten davon eine akute myeloische Leukämie oder ein myelodysplastisches Syndrom.

Adcetris (Brentuximab Vedotin)

Adcetris ist ein Präzisions-Krebsmedikament, das auf ein Protein namens CD30 abzielt, das auf HL-Zellen vorhanden ist. Adcetris dockt an CD30-positive Zellen an und dringt in diese ein, wo es das wirksame Chemotherapeutikum Monomethylauristatin E freisetzt. Adcetris ist in Kombination mit einer Chemotherapie zur Standard-Erstbehandlung bei fortgeschrittenem HL geworden und scheint auch die Ergebnisse von HDC und ASCT zu verbessern. (7,8,9)

Adcetris und PET-angepasste Salvage-Therapie bei rezidiviertem/refraktärem HL

Patienten mit rezidiviertem/refraktärem HL werden typischerweise mit einigen Zyklen Chemotherapie vor einer ASCT behandelt. Dies wird oft mit einem ICE (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid) genannten Regime erreicht, das hoch toxisch ist. Die Normalisierung der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) vor der Transplantation ist einer der stärksten Prädiktoren für das Ergebnis nach ASCT.

Forscher versuchten, die ICE vor der Transplantation zu vermeiden, indem sie Adcetris mit dem Ziel der Normalisierung der PET einsetzten. In einer kleinen Studie erhielten 46 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem HL zwei Zyklen von wöchentlichem Adcetris, gefolgt von PET-Bildgebung. Patienten, bei denen eine Normalisierung der PET erreicht wurde, wurden direkt einer ASCT unterzogen, während diejenigen, bei denen dies nicht der Fall war, zwei Zyklen einer augmentierten ICE erhielten. Die komplette Ansprechrate betrug 80 % nach Adcetris mit oder ohne ICE, und 30 % der Patienten konnten die ICE-Rettungstherapie ganz vermeiden und direkt zur ASCT übergehen. (9)

Rezidiv des Hodgkin-Lymphoms nach ASCT

Obwohl die Mehrheit der Patienten mit rezidiviertem HL durch eine initiale Salvage-Therapie mit ASCT oder CAR T geheilt wird, kommt es bei einigen Patienten nach diesen Therapien zu einem Rezidiv. Die Behandlungsoptionen für diese „refraktären“ Patienten können aus einer Wiederholung der Behandlung, einer allogenen SZT, der Teilnahme an einer klinischen Studie oder einer erneuten Behandlung mit einer Salvage-Chemotherapie oder Immuntherapie bestehen.

Keytruda® ist ein monoklonaler Antikörper, der das körpereigene Immunsystem bei der Krebsbekämpfung unterstützt. Er entfaltet seine krebshemmende Wirkung, indem er ein spezifisches Protein namens PD-L1 blockiert, das von Krebszellen verwendet wird, um einem Angriff des Immunsystems zu entgehen. Sobald PD-L1 blockiert ist, sind Zellen des Immunsystems in der Lage, Krebszellen als Bedrohung zu erkennen und einen Angriff zur Zerstörung des Krebses einzuleiten. Keytruda® wurde für die Behandlung von rezidivierendem HL zugelassen, basierend auf Daten von 210 Patienten aus der KEYNOTE-087-Studie und scheint Adcetris als Salvage-Therapie überlegen zu sein. (2,10)

• Erfahren Sie mehr über die Keytruda-Immuntherapie

Strahlenbehandlung des rezidivierten Hodgkin-Lymphoms

Die Strahlentherapie kann bei Rezidiven in kurativer oder palliativer Absicht eingesetzt werden. Wenn die Rezidive lokalisiert sind und in ein tolerierbares Bestrahlungsfeld eingeschlossen werden können, können gute Ergebnisse erzielt werden. Häufiger erhalten Patienten mit rezidiviertem HL eine Bestrahlung zur Linderung der lokalen Symptome.

Strategien zur Verbesserung der Behandlung

Die Fortschritte in der Behandlung des rezidivierten Hodgkin-Lymphoms resultieren aus der Entwicklung von Hochdosis-Chemotherapieschemata, neuen Behandlungsstrategien und deren Bewertung in klinischen Studien. Derzeit gibt es mehrere Bereiche, die aktiv erforscht werden, um die Behandlung des Hodgkin Lymphoms zu verbessern.

Post-ASCT Adcetris®: Der Einsatz einer Post-ASCT-Erhaltungstherapie mit Adcetris® verzögert das Fortschreiten der Krebserkrankung signifikant und verlängert das Überleben, so die Ergebnisse der klinischen Studie AETHERA.

Ärzte, die eine ASCT durchführen, hatten schon lange die Theorie, dass die Verabreichung einer zielgerichteten Therapie nach der ASCT hilfreich sein könnte, indem sie alle verbliebenen Lymphomzellen beseitigt und die Heilungsraten verbessern könnte, die mit HDC und ASCT allein erreicht werden.

Die klinische Studie AETHERA wurde konzipiert, um zu untersuchen, ob Adcetris® das Ergebnis von HL-Patienten, die sich einer ASCT unterziehen, verbessern könnte. In dieser Studie wurden 329 Patienten, die zum Zeitpunkt der ASCT entweder eine Remission erreicht hatten oder eine stabile Erkrankung aufwiesen, bis zu einem Jahr nach der ASCT entweder mit Adcetris® oder Placebo behandelt und direkt miteinander verglichen.

Nach der ASCT verzögerte Adcetris® die Zeit bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung; nach 2 Jahren überlebten 63 % der HL-Patienten, die mit dem Medikament behandelt wurden, ohne Fortschreiten des Lymphoms, verglichen mit nur 51 % der Patienten, die Placebo erhielten. Die durchschnittliche Zeit bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung betrug bei den mit Adcetris® behandelten Patienten 43 Monate im Vergleich zu 24 Monaten bei den mit Placebo behandelten Patienten, was zu einer Verringerung des Risikos eines Fortschreitens der Erkrankung um 43 % führte.

Das Gesamtüberleben war in beiden Gruppen nach 2 Jahren auf der Grundlage von Zwischenanalysen ähnlich, was höchstwahrscheinlich darauf zurückzuführen ist, dass die mit Placebo behandelten Patienten bei Fortschreiten ihres HL auf Adcetris® umgestellt werden konnten. (8)

CAR-T-Zellen: Die Verwendung von patienteneigenen Immunzellen zur Krebsbekämpfung durch eine Technik, die als CART-Therapie bezeichnet wird, erweist sich als vielversprechender therapeutischer Ansatz bei der Behandlung einiger Lymphome. Erfahren Sie hier mehr über CAR T:

Neue Chemotherapie-Schemata: Die Entwicklung neuer multiresistenter Chemotherapieschemata, die neue oder zusätzliche Anti-Krebs-Therapien zur Behandlung einbeziehen, ist ein aktiver Bereich der klinischen Forschung, der in klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit rezidiviertem oder rezidivierendem Lymphom durchgeführt wird.

1. Erwachsene Hodgkin Lymphom Behandlung (PDQ®)-Health Professional Version
2. Arella C, Cuttica A, Vitolo U, et al: Sequentielle Hochdosis-Chemotherapie und Autotransplantation von peripheren Blutvorläuferzellen bei Patienten mit refraktärem und/oder rezidivierendem Hodgkin-Lymphom: eine multizentrische Studie des intergruppo Italiano Linfomi, die ein verlängertes krankheitsfreies Überleben bei Patienten zeigt, die beim ersten Rezidiv behandelt werden. Cancer 97 (11): 2748-59, 2003.
3. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive konventionelle Chemotherapie im Vergleich zu Hochdosis-Chemotherapie mit autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation bei rezidiviertem chemosensitivem Morbus Hodgkin: eine randomisierte Studie. Lancet 359 (9323): 2065-71, 2002.
4. Rancea M, Monsef I, von Tresckow B, et al: Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von autologer Stammzelltransplantation bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Hodgkin Lymphom. Cochrane Database Syst Rev 6: CD009411, 2013.
5. Hochdosis-Chemotherapie und periphere Blutstammzellinfusion bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom: Results of outpatient treatment in community cancer centers
6. Sirohi B, Cunningham D, Powles R, et al. Long-term outcome of autologous stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Annals of Oncology. 2008;19:1312-1319.
7. Moskowitz C, Nadamanee A, Masszi T, et al. The Aethera Trial: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin in the Treatment of Patients at Risk of Progression Following Autologous Stem Cell Transplant for Hodgkin Lymphoma. Präsentiert auf der 56. Jahrestagung der American Society of Hematology, 6. bis 9. Dezember 2014. Abstract 673.
8. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et al. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet . March 18, 2015.
9. Moskowitz AJ, Schoder H, Gerecitano J, et al: PET adapted sequential salvage therapy with brentuximab vedotin and augmented ICE for transplant eligible patients with relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. 9. Internationales Symposium zum Hodgkin Lymphom. Abstract T128. Presented October 15, 2013.
10. KEYNOTE-204: Randomisierte, offene Phase-III-Studie von Pembrolizumab (Pembro) versus Brentuximab Vedotin (BV) beim rezidivierten oder refraktären klassischen Hodgkin Lymphom (R/R cHL).