Matthew Meselson wurde in Denver, Colorado, geboren. Er wollte schon immer Chemiker werden und ließ sich im Keller und in der Garage seiner Familie eine riesige Laborwerkstatt einrichten. Meselson studierte Chemie an der University of Chicago und machte dann seine Diplomarbeit am California Institute of Technology bei Linus Pauling. Meselsons Diplomarbeit bestand darin, mit Hilfe der Röntgenkristallographie die Struktur eines bestimmten Proteins zu entschlüsseln.
Im Jahr 1954 ging Meselson nach Woods Hole, um als Lehrassistent zu arbeiten. Hier lernte Meselson Franklin Stahl kennen – einen Postdoktoranden, der Kurse belegte, um einige molekularbiologische Techniken zu erlernen.
Meselson und Stahl hatten einen gewinnbringenden Sommer, in dem sie über Theorie und mögliche Experimente diskutierten. Sie waren besonders daran interessiert, einen Weg zu finden, um Watsons und Cricks Modell der semikonservativen Replikation zu beweisen oder zu widerlegen. Meselson und Stahl stimmten so gut mit den Ideen des anderen überein, dass sie sich bereit erklärten, gemeinsam an der Ausarbeitung des richtigen Experiments zu arbeiten. Stahl bekam eine Postdoc-Stelle am Caltech, und bis 1957 hatten die beiden den experimentellen Beweis für die semikonservative Replikation der DNA. Dazu erfanden sie eine neue Technik, die Dichtegradientenzentrifugation, die die Zentrifugalkraft nutzt, um Moleküle aufgrund ihrer Dichte zu trennen. Ihre „klassische“ Arbeit wurde 1958 veröffentlicht und ihr Experiment wurde als „eines der schönsten Experimente in der Biologie bezeichnet.“
Im Jahr 1957, während der Experimente mit Stahl, sammelte Meselson genug Daten, um seinen Doktortitel bei Pauling abzuschließen. Danach blieb er am Caltech, zunächst als Forschungsstipendiat und dann als Assistenzprofessor für Chemie. Meselson arbeitete an der Rekombination von Phagen – er zeigte, dass die Rekombination durch das Spleißen von DNA-MolekÃ?len entsteht. Im Jahr 1960 kamen François Jacob und Sydney Brenner in sein Labor am Caltech, wo sie die Daten erhielten, die notwendig waren, um die Existenz von mRNA zu beweisen.
Im Herbst 1960 nahm Meselson eine Stelle als außerordentlicher Professor für Molekularbiologie an der Harvard University an, wo er heute Thomas Dudley Cabot Professor of the Natural Sciences ist. Er entdeckte die enzymatische Grundlage des Wirts-DNA-Schutzes, bei dem die Zelle ihre eigene DNA erkennt, indem sie Methylgruppen an sie anhängt. Fremde DNA wird von Restriktionsenzymen angegriffen und zerstört, aber die methylierte Wirts-DNA bleibt intakt. Meselson entdeckte auch den Prozess der DNA-Mismatch-Reparatur, der es Zellen ermöglicht, Fehler in der DNA zu beheben. Gegenwärtig beschäftigt sich Meselson mit der Evolution der Geschlechter, wobei er das kleine wirbellose Tier Rotifera als Modellsystem verwendet.
Seit 1963 ist Meselson besorgt über den Einsatz von chemischen und biologischen Waffen in der Kriegsführung. Er war als Berater für eine Reihe von Regierungsbehörden tätig und beteiligte sich an wissenschaftlichen Studien, die die Auswirkungen von versehentlichem und missbräuchlichem Einsatz von biologischen Waffen untersuchten. Meselson ist Co-Direktor des Harvard Sussex Program on Chemical Biological Weapons (CBW) Armament and Arms Limitation. Dies ist ein Programm, das versucht, Grenzen für den Einsatz von chemischen und biologischen Waffen zu setzen. Meselson ist außerdem Mitherausgeber des The CBW Conventions Bulletin.