Wirkungsmechanismus
Die Biosynthese von Dopamin folgt der gleichen enzymatischen Sequenz wie die von Noradrenalin (NE). In der Tat ist DA ein Vorläufer in der Synthese von NE (siehe Abbildung). Der erste Schritt der DA-Synthese ist ratenlimitierend und beinhaltet die Umwandlung von L-Tyrosin zu L-DOPA durch das Enzym Tyrosin-Hydroxylase (TH). Diese Umwandlung erfordert Sauerstoff, einen Eisen-Cofaktor und Tetrahydrobiopterin (BH4 oder THB) und führt zur Anlagerung einer Hydroxylgruppe an den aromatischen Ring zur Bildung von L-DOPA. Dieses Molekül wird anschließend durch die aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase in DA umgewandelt, wobei die Carboxylgruppe entfernt wird. Einmal synthetisiert, wird DA über den vesikulären Monoamintransporter 2 (VMAT2) in synaptische Vesikel zu den synaptischen Endigungen transportiert.
Wenn ein Individuum regelmäßig L-Tyrosin im Überfluss konsumiert, überwindet es, wie auch L-DOPA, leicht die Blut-Hirn-Schranke. Aber sein Nutzen ist räumlich begrenzt, weil DA die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann. Ist der L-Tyrosin-Spiegel jedoch niedrig, kann L-Phenylalanin durch Phenylalanin-Hydroxylase in L-Tyrosin umgewandelt werden.
Nach der Freisetzung von DA in den synaptischen Raum interagiert es mit verschiedenen Rezeptoren an den prä- und postsynaptischen Terminals und bewirkt eine neuronale Erregung oder Hemmung am Zielneuron. Es gibt zwei ganze Familien von DA-Rezeptoren, die aus fünf verschiedenen Isoformen bestehen, von denen jede unterschiedliche intrazelluläre Signalwege beeinflusst. Beide Familien von Dopaminrezeptoren, D1 und D2, sind per Definition G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, aber die D1-Rezeptorklasse führt zur Depolarisation des Neurons, während die D2-Rezeptoren das neuronale Feuern hemmen.
Einmal im synaptischen Spalt angekommen, wird DA über DA-Transporter (DAT) zur Umverpackung zurück in das präsynaptische Neuron transportiert oder kann im extrazellulären Raum verbleiben, um von Gliazellen aufgenommen oder von der Zellmembran metabolisiert zu werden. DA kann extraneuronal durch die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) zu 3-Methoxytyramin (3-MT) metabolisiert werden, während die Monoaminoxidase-B (MAO-B) 3-MT schnell zu Homovanillensäure (HVA) metabolisiert. Alternativ kann es im Zytoplasma verstoffwechselt werden, wo die Doppelwirkung von MAO-A und Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH) DA in die Phenolsäure 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) umwandelt.
Aufgrund dieser komplexen Abfolge kann die Modulation von Dopamin auf verschiedenen Ebenen stattfinden, wie z. B. im gesamten Neuron, seinen Projektionen oder den neuronalen Schaltkreisen im Nervensystem. Auch während der Synthese von DA (transkriptionelle, translationale und posttranslationale Regulation), der synaptosomalen Verpackung (Regulation von VMAT, Transport des Vesikels zur Synapse), der DA-Freisetzung (neuronale Depolarisation, Kalziumsignalisierung, Vesikelfusion) und über die Wiederaufnahme und den Metabolismus durch die Regulation der jeweiligen Enzyme und deren räumliche Lokalisation relativ zu ihrem Substrat.
Wie bereits angedeutet, unterliegt die systemische Wirkung von DA der Vermittlung durch verschiedene Rezeptoren (D1, D2, D3, D4 und D5), sowie den alpha- und beta-adrenergen Rezeptoren. Diese G-gekoppelten Rezeptoren werden im Allgemeinen entweder als D1 oder D2 gruppiert, in erster Linie aufgrund ihrer traditionellen biochemischen Funktionen, die zeigen, dass Dopamin die Aktivität der Adenylylcyclase modulieren kann. Basierend auf ihrer molekularen Struktur, ihren biochemischen Eigenschaften und pharmakologischen Funktionen werden die DA-Rezeptoren jedoch weiter klassifiziert, entweder als D1-Klasse (D1 und D5) oder D2-Klasse (D2, D3, D4).
Die Aktivierung der D1-Rezeptoren auf der glatten Muskulatur, dem proximalen Nierentubulus und dem kortikalen Sammelkanal erhöht die Diurese. D2-Rezeptoren befinden sich prä-synaptisch auf den Nieren-Nerven und in den Glomeruli und der Nebennierenrinde. Die Aktivierung dieser Nerven führt zu einer verminderten renalen Natrium- und Wasserausscheidung. Apomorphin ist ein DA-Rezeptor-Agonist und kann eine ähnliche Aktivierung an diesen DA-Rezeptoren bewirken. Adrenerge Rezeptoren binden ebenfalls DA und erhöhen die Kontraktion der arteriellen glatten Muskulatur und die Leitfähigkeit des kardialen Sinusknotens, was seine kardialen therapeutischen Vorteile erklärt.
Während die Blut-Hirn-Schranke den Transport von DA aus dem systemischen Kreislauf in das zentrale Nervensystem spezifisch einschränkt, haben weitere Forschungen zur Entdeckung seiner zentralen Rolle im belohnungssuchenden Verhalten geführt, in dem seine Übertragung deutlich erhöht wird. Die aktuelle DA-Forschung umfasst epigenetische Veränderungen und seine Beteiligung an einer Vielzahl psychiatrischer Erkrankungen, darunter Drogenmissbrauch und -abhängigkeit, Schizophrenie und Aufmerksamkeitsdefizitstörung. Insgesamt handelt es sich bei diesen Erkrankungen um Störungen der mesolimbischen und mesokortikalen DA-Bahnen. Ein häufiger Effekt von Suchtmitteln im ZNS ist die erhöhte Freisetzung von DA im Striatum, die klassischerweise mit hoher lokomotorischer Aktivität und Stereotypie einhergeht. Der striatale DA-Anstieg resultiert aus Axonprojektionen, die direkt aus der Pars compacta der Substantia nigra (SN) bzw. dem ventralen tegmentalen Areal (VTA) entspringen und zum Nucleus accumbens und zur Amygdala projizieren, die an der Belohnungsstimulation und der Furchtreaktion beteiligt sind. Ein weiterer DA-Kreislauf, der tuberoinfundibuläre Pfad, ist hauptsächlich für die Regulierung des neuroendokrinen Prolaktins aus dem Hypophysenvorderlappen verantwortlich, das für seine Rolle als Laktationsauslöser bekannt ist, hat aber auch eine geringere Rolle bei der Wasser-/Salz-Homöostase und der Immunantwort sowie der Zellzyklusregulation. Der nigrostriatale Signalweg ist der Hauptweg, der an den motorischen Defiziten beteiligt ist, die bei der Parkinson-Krankheit beobachtet werden. Dieser Pfad umfasst dopaminerge Neuronen, die ihren Ursprung in der Substantia nigra (Pars compacta) haben, und projiziert über das mediale Vorderhirnbündel zum Striatum, wo sie Synapsen mit mehreren Neuronenpopulationen im Putamen, Nucleus caudatus, Globus pallidus internus (GPi) und dem Nucleus subthalamicus (STN) bilden. Dieses elaborierte Netzwerk bildet die afferenten Verbindungen der Substantia nigra zu den an der Motorik beteiligten Schaltkreisen, nämlich den Basalganglien. In letzteren spielt DA eine zentrale Funktion bei der Steuerung der Motorik und beim Erlernen neuer motorischer Fähigkeiten.