DISKUSSION

Während die klinischen Ergebnisse zur Beurteilung der symptomatischen Verbesserung bei Arthrose der unteren Extremitäten (d.h. der Western Ontario and McMaster Universities Index, der Lequesne algo-functional index und so weiter) gut etabliert sind, gibt es immer noch eine Debatte über die geeignetste Art der Bewertung eines Medikaments, das auf die Reduzierung, Verzögerung oder Verhinderung des strukturellen Fortschreitens der Arthrose abzielt. Es besteht ein breiter Konsens darüber, dass die Inzidenz von Operationen an den unteren Gliedmaßen der relevanteste klinische Endpunkt ist, aber aus praktischen Gründen würde die Bewertung dieses speziellen Endpunkts Studien mit großen Patientenkohorten über mehrere Jahre erfordern.6 Darüber hinaus kann der Entscheidungsprozess für eine arthrosebedingte Operation von verschiedenen nicht-medizinischen Bedingungen beeinflusst werden, einschließlich Geschlecht, Rasse und sozioökonomischem Status.13 Tatsächlich gibt es keine allgemein akzeptierten Richtlinien, die das genaue Profil eines Patienten definieren, der sich einer arthrosebedingten Operation unterzieht.14 All diese Elemente machen das Design einer klinischen Studie zur Bewertung eines potenziellen strukturverändernden Wirkstoffs bei Arthrose auf der Grundlage der Häufigkeit von Operationen an den unteren Gliedmaßen zumindest riskant und in jedem Fall unpraktisch.

Es gibt inzwischen einen Konsens innerhalb wissenschaftlicher Organisationen und Zulassungsbehörden, radiographische Veränderungen – d. h. JSN über einen Zeitraum von zwei bis drei Jahren – als Surrogat für einen harten klinischen Endpunkt zu verwenden.2,3,6 Bis heute hat jedoch noch keine prospektive klinische Langzeitstudie die Surrogatfunktion der JSN am Knie für Operationen an den unteren Extremitäten eindeutig bestätigt. Um vollständig validiert zu werden, sollte ein Surrogat-Endpunkt einen natürlichen Verlauf aufweisen, der eng mit dem des relevanten Endpunkts zusammenhängt (so würde eine Abnahme des JSW mit einer Zunahme der Inzidenz von Gelenkoperationen verbunden sein). Die Größenordnung der Veränderung des Surrogats, die für eine nachfolgende Zunahme oder Abnahme des Endpunktes verantwortlich ist, sollte klar definiert sein (zum Beispiel wäre eine Abnahme des JSW um 0,5 mm mit einer zweifachen Zunahme des Risikos einer Gelenkoperation verbunden). Schließlich sollte diese numerische Beziehung auch nach einer externen Intervention validiert werden, wie z. B. eine Verringerung des JSN um 50 %, die zu einer 25 %igen Verringerung der Inzidenz von Gelenkoperationen führt. In der vorliegenden Studie zeigen wir zum ersten Mal anhand einer prospektiven Langzeitstudie, dass die Bewertung der minimalen JSN die beiden ersten Anforderungen an die Validierung dieses speziellen Surrogat-Endpunkts erfüllt.

Vorangegangene Studien haben vorgeschlagen, dass ein Schwellenwert von 0,5 mm der JSN an der Hüfte ein geeigneter Cut-Off-Wert wäre, hauptsächlich weil dieser Wert der kleinsten Differenz zwischen zwei Messungen der JSW entsprach, die den Messfehler überstieg.15,16 Eine Abnahme des JSW an der Hüfte um 0,2 mm und 0,4 mm nach einem oder zwei Jahren wurde ebenfalls signifikant mit einem erhöhten Risiko für eine weitere Hüftarthroplastik nach fünf Jahren in Verbindung gebracht, mit entsprechenden Sensitivitäts- und Spezifitätsbereichen von 68-75 % bzw. 67-78 %.17 Die in der vorliegenden Studie berichteten Werte für einen minimalen JSN am Knie zwischen 0,5 und 0,8 mm nach drei Jahren (Gesamtwirkungsgrad zwischen 73 % und 75 % für die Vorhersage des Auftretens einer Knieoperation fünf Jahre später) lassen sich gut mit diesen Ergebnissen vergleichen. Auf individueller Basis sind die negativen prädiktiven Werte der von uns vorgeschlagenen Schwellenwerte (d. h. die Wahrscheinlichkeit einer Operation bei einem Patienten mit JSN unterhalb des Grenzwertes) hoch (92-94 %), aber die positiven prädiktiven Werte (die Wahrscheinlichkeit einer Operation bei einem Patienten mit JSN oberhalb des Grenzwertes) bleiben marginal (25-30 %). Wenn wir nur den totalen Knieersatz betrachten, liegen die negativen und positiven prädiktiven Werte der von uns vorgeschlagenen Schwellenwerte bei 94-95% bzw. 13-18%. Somit unterstreichen unsere Ergebnisse erneut die Tatsache, dass klinische Erwägungen wichtiger sein können als radiologische Merkmale im Diskussionsprozess, sich einer Operation zu unterziehen.

Wir liefern außerdem zum ersten Mal einen Kopf-an-Kopf-Vergleich des jeweiligen Wertes der mittleren und minimalen JSN-Bewertung als Prädiktor für das Risiko einer zukünftigen Knieoperation. Während Cut-Off-Werte der minimalen JSN zwischen 0,5 und 0,8 mm nach drei Jahren alle mit einer vier- bis fünffachen Erhöhung des Risikos einer zukünftigen Knieoperation verbunden sind (p = 0,003 bis 0,004), stand keiner der gewählten Schwellenwerte der mittleren JSN (0,2 bis 0,8 mm) in signifikantem Zusammenhang mit dem klinischen Ergebnis (p-Werte zwischen 0,09 und 0,49). Wir haben keine eindeutige Erklärung für ein solches Ergebnis. Es wurde zuvor berichtet, dass die minimale Gelenkspaltbreite zwar empfindlicher für die Erkennung von Knorpelveränderungen sein könnte als die mittlere Gelenkspaltbreite, letztere aber weniger empfindlich auf den Einfluss von Variationen bei Röntgenverfahren und Patientenpositionierung reagiert. Kürzlich wurde festgestellt, dass die Rate des tibialen Knorpelverlustes über zwei Jahre – gemessen mittels Magnetresonanztomographie – ein unabhängiger Prädiktor für einen Knieersatz nach vier Jahren ist.18 Wir legen nahe, dass Veränderungen der minimalen Gelenkspaltbreite signifikant mit Veränderungen des tibialen Knorpelvolumens korreliert sind. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um diese speziellen Ergebnisse zu bestätigen.

Wir zeigen in der vorliegenden Studie auch, dass, obwohl andere Röntgenansichten des Kniegelenks heute möglicherweise besser geeignet sind als der vollständig gestreckte Ansatz, diese spezielle Ansicht weiterhin von bedeutendem Interesse ist, da die mit dieser Technik nach drei Jahren beobachteten röntgenologischen Veränderungen signifikant prädiktiv für eine zukünftige Knieoperation sind.

Schlussfolgerungen

Wir kommen zu dem Schluss, dass auf der Grundlage einer Kohorte von Patienten, die zunächst über drei Jahre in einer randomisierten kontrollierten Studie verfolgt wurden und für die standardisierte und digital analysierte Röntgenaufnahmen des Signalgelenks zur Verfügung standen, die minimale JSN eine hohe Vorhersagekraft für das Risiko einer arthrosebedingten Gelenkoperation in den darauffolgenden fünf Jahren hat. Diese Daten bilden einen Teil der Evidenz im Validierungsprozess der minimalen JSN-Bewertung als Surrogat für einen harten klinischen Endpunkt bei Kniearthrose.