WARNHINWEISE

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts VORSICHTSMASSNAHMEN.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse

Klinische Studien mit mehreren COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAR mit einer Dauer von bis zu drei Jahren haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre (CV) thrombotische Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall, gezeigt, die tödlich sein können. Basierend auf den verfügbaren Daten ist es unklar, ob das Risiko für kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse für alle NSAIDS ähnlich ist. Der relative Anstieg an schwerwiegenden thrombotischen Ereignissen im Vergleich zum Ausgangswert, der durch die Einnahme von NSAIDs verursacht wird, scheint bei Patienten mit und ohne bekannte Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Risikofaktoren für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung ähnlich zu sein. Allerdings hatten Patienten mit bekannter CV-Erkrankung oder Risikofaktoren eine höhere absolute Inzidenz von überschüssigen schweren CV-thrombotischen Ereignissen, bedingt durch ihre erhöhte Ausgangsrate. Einige Beobachtungsstudien zeigten, dass dieses erhöhte Risiko für schwere CV-thrombotische Ereignisse bereits in den ersten Wochen der Behandlung begann. Der Anstieg des kardiovaskulären Thromboserisikos wurde am häufigsten bei höheren Dosen beobachtet.

Um das potenzielle Risiko für ein unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis bei NSAR-behandelten Patienten zu minimieren, sollte die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Dauer verwendet werden. Ärzte und Patienten sollten während des gesamten Behandlungsverlaufs auf die Entwicklung solcher Ereignisse achten, auch wenn zuvor keine kardiovaskulären Symptome aufgetreten sind. Die Patienten sollten über die Symptome schwerer kardiovaskulärer Ereignisse und die zu ergreifenden Maßnahmen bei deren Auftreten informiert werden.

Es gibt keine konsistenten Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von Aspirin das erhöhte Risiko schwerer kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR mindert. Die gleichzeitige Einnahme von Aspirin und einem NSAID, wie Ibuprofen, erhöht das Risiko für schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse.

Status nach koronarer Bypass-Operation

Zwei große, kontrollierte, klinische Studien mit einem COX-2-selektiven NSAID zur Behandlung von Schmerzen in den ersten 10-14 Tagen nach einer koronaren Bypass-Operation (CABG) ergaben eine erhöhte Inzidenz von Herzinfarkten und Schlaganfällen.NSAIDs sind im Rahmen einer CABG kontraindiziert.

Post-MI-Patienten

Beobachtungsstudien, die im dänischen NationalRegister durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Patienten, die mit NSAIDs in der Post-MI-Periode behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für Reinfarkt, CV-bedingten Tod und Gesamtsterblichkeit hatten, beginnend in der ersten Woche der Behandlung. In der gleichen Kohorte betrug die Sterblichkeitsrate im ersten Jahr post-MI 20 pro 100 Personenjahre bei NSAR-behandelten Patienten im Vergleich zu 12 pro 100 Personenjahre bei nicht NSAR-exponierten Patienten. Obwohl die absolute Sterberate nach dem ersten Jahr post-MI etwas zurückging, blieb das erhöhte relative Sterberisiko bei NSAR-Anwendern mindestens über die nächsten vier Jahre der Nachbeobachtung bestehen.

Vermeiden Sie die Anwendung von DUEXIS bei Patienten mit einem kürzlich erlittenen MI, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das Risiko rezidivierender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse überwiegt. Wenn DUEXIS bei Patienten mit einem kürzlich erlittenen Herzinfarkt angewendet wird, sollten die Patienten auf Anzeichen einer kardialen Ischämie überwacht werden.

Gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

NSAIDs, einschließlich Ibuprofen, verursachen schwerwiegende gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen, einschließlich Entzündungen, Blutungen, Ulzerationen und Perforationen der Speiseröhre, des Magens, des Dünndarms oder des Dickdarms, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse können jederzeit, mit oder ohne Warnsymptome, bei Patienten auftreten, die mit NSAIDs behandelt werden.Nur einer von fünf Patienten, die unter NSAID-Therapie ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis im oberen GI entwickeln, ist symptomatisch. Obere GI-Geschwüre, grobe Blutungen oder Perforationen, die durch NSAIDs verursacht wurden, traten bei etwa 1 % der Patienten auf, die 3-6 Monate lang behandelt wurden, und bei etwa 2 %-4 % der Patienten, die ein Jahr lang behandelt wurden. Allerdings ist auch eine kurzfristige NSAID-Therapie nicht ohne Risiko.

Risikofaktoren für Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

Patienten mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren und/oder Magen-Darm-Blutungen, die NSAIDs verwendeten, hatten ein mehr als 10-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Magen-Darm-Blutung im Vergleich zu Patienten ohne diese Risikofaktoren.Weitere Faktoren, die das Risiko für GI-Blutungen bei Patienten, die mit NSAR behandelt werden, erhöhen, sind eine längere Dauer der NSAR-Therapie, die gleichzeitige Anwendung von oralen Kortikosteroiden, Aspirin, Antikoagulantien oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Rauchen, Alkoholkonsum, höheres Alter und ein schlechter allgemeiner Gesundheitszustand. Die meisten Postmarketing-Berichte über tödliche GI-Ereignisse traten bei älteren oder geschwächten Patienten auf. Außerdem besteht bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung und/oder Koagulopathie ein erhöhtes Risiko für GI-Blutungen. Patienten mit einer entzündlichen Darmerkrankung in der Vorgeschichte (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) sollten NSAIDs mit Vorsicht verabreicht werden, da sich ihr Zustand verschlimmern kann.

Strategien zur Minimierung der GI-Risiken bei NSAID-behandelten Patienten:

• Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosierung für die kürzest mögliche Dauer.
• Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von mehr als einem NSAID.
• Vermeiden Sie die Anwendung bei Patienten mit erhöhtem Risiko, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Blutungsrisiko. Bei solchen Patienten sowie bei Patienten mit aktiven GI-Blutungen sollten andere Therapien als NSAR in Betracht gezogen werden.
• Bleiben Sie während der NSAR-Therapie aufmerksam für Anzeichen und Symptome von GI-Ulzerationen und Blutungen.
• Bei Verdacht auf eine schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkung ist sofort eine Untersuchung und Behandlung einzuleiten und DUEXIS abzusetzen, bis eine schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkung ausgeschlossen ist.
• Bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Herzprophylaxe sind die Patienten genauer auf Anzeichen von gastrointestinalen Blutungen zu überwachen.

Aktive Blutungen

Wenn bei Patienten, die DUEXIS erhalten, aktive und klinisch signifikante Blutungen aus irgendeiner Quelle auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Patienten mit anfänglichen Hämoglobinwerten von 10 g oder weniger, die eine Langzeittherapie erhalten sollen, sollten die Hämoglobinwerte regelmäßig bestimmen lassen.

Hepatotoxizität

Erhöhungen der ALT- oder AST-Werte (um das Dreifache oder mehr des oberen Grenzwerts des Normalwerts) wurden bei etwa 1 % der mit NSAR behandelten Patienten in klinischen Studien berichtet. Darüber hinaus wurden seltene, manchmal tödliche Fälle von schwerer Leberschädigung, einschließlich fulminanter Hepatitis, Lebernekrose und Leberversagen berichtet.

Erhöhungen von ALT oder AST (weniger als das Dreifache des ULN) können bei bis zu 15 % der mit NSAR, einschließlich Ibuprofen, behandelten Patienten auftreten.

Informieren Sie die Patienten über die Warnzeichen und Symptome der Hepatotoxizität (z. B., Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Durchfall, Juckreiz, Gelbsucht, Druckempfindlichkeit des rechten oberen Quadranten und „grippeähnliche“ Symptome). Wenn sich klinische Anzeichen und Symptome entwickeln, die mit einer Lebererkrankung übereinstimmen, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z.B.,

Bluthochdruck

NSAIDs, einschließlich DUEXIS, können zu neu auftretendem Bluthochdruck oder zur Verschlimmerung von bereits bestehendem Bluthochdruck führen, die beide zu einer erhöhten Inzidenz von Herz-Kreislauf-Ereignissen beitragen können. Bei Patienten, die Angiotensin-konvertierende Enzyme (ACE-Hemmer), Thiazid-Diuretika oder Schleifendiuretika einnehmen, kann das Ansprechen auf diese Therapien beeinträchtigt sein, wenn sie NSAR einnehmen.

Überwachen Sie den Blutdruck (BP) während der Einleitung der NSAR-Behandlung und während des gesamten Therapieverlaufs.

Herzinsuffizienz und Ödeme

Die Coxib and traditional NSAID Trialists‘ Collaboration-Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien zeigte einen etwa zweifachen Anstieg der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz bei COX-2-selektiv behandelten Patienten und nicht-selektiven NSAID-behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten. In einer dänischen Nationalregister-Studie an Patienten mit Herzinsuffizienz erhöhte die Einnahme von NSAR das Risiko für Herzinfarkt, Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz und Tod.

Außerdem wurden bei einigen mit NSAR behandelten Patienten Flüssigkeitsretention und Ödeme beobachtet. Die Anwendung von Ibuprofen kann die Wirkungen verschiedener Therapeutika zur Behandlung dieser Erkrankungen (z. B. Diuretika, ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker) abschwächen.

Vermeiden Sie die Anwendung von DUEXIS bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko einer Verschlimmerung der Herzinsuffizienz. Wenn DUEXIS bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz angewendet wird, sind die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz zu überwachen.

Nierentoxizität und Hyperkaliämie

Nierentoxizität

Die langfristige Verabreichung von NSAIDs hat zu Nierenpapillennekrosen und anderen Nierenschäden geführt. Nierentoxizität wurde auch bei Patienten beobachtet, bei denen renale Prostaglandine eine kompensatorische Rolle bei der Aufrechterhaltung der Nierendurchblutung haben. Bei diesen Patienten kann die Verabreichung eines NSAR zu einer dosisabhängigen Verringerung der Prostaglandinbildung und sekundär zu einer Verringerung des renalen Blutflusses führen, was zu einer offenen renalen Dekompensation führen kann.Das größte Risiko für diese Reaktion besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Dehydratation, Hypovolämie, Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörungen, die Diuretika und ACE-Hemmer oder ARBs einnehmen, sowie bei älteren Menschen. Nach Absetzen der NSAID-Therapie wurde in der Regel der Zustand vor der Behandlung wieder erreicht.

Zur Anwendung von DUEXIS bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung liegen keine Informationen aus kontrollierten klinischen Studien vor.

Die renalen Wirkungen von DUEXIS können das Fortschreiten der Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung beschleunigen.

Korrigieren Sie den Volumenstatus bei dehydrierten oder hypovolämischen Patienten, bevor Sie DUEXIS einleiten. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei Patienten mit einer Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion, Herzinsuffizienz, Dehydratation oder Hypovolämie während der Anwendung von DUEXIS. Vermeiden Sie die Anwendung von DUEXIS bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko einer Verschlimmerung der Niereninsuffizienz. Wenn DUEXIS bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung angewendet wird, sind die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion zu überwachen.

Hyperkaliämie

Erhöhungen der Serumkaliumkonzentration, einschließlich Hyperkaliämie, wurden bei der Anwendung von NSAIDs berichtet, sogar bei einigen Patienten ohne Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden diese Effekte auf einen hyporeninämisch-hypoaldosteronischen Zustand zurückgeführt.

Anaphylaktische Reaktionen

Ibuprofen wurde mit anaphylaktischen Reaktionen bei Patienten mit und ohne bekannte Überempfindlichkeit gegen Ibuprofen und bei Patienten mit aspirinempfindlichem Asthma in Verbindung gebracht.

Suchen Sie den Notdienst auf, wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt.

Krampfanfälle

Nebenwirkungen des zentralen Nervensystems (ZNS), einschließlich Krampfanfällen, Delirium und Koma, wurden bei der Anwendung von Ibuprofen berichtet, und Koma wurden mit Famotidin bei Patienten mit mäßiger (Kreatinin-Clearance < 50 mL/min) und schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 mL/min) berichtet, und die Dosierung der Famotidin-Komponente in DUEXIS ist festgelegt. Daher wird DUEXIS bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 mL/min nicht empfohlen.

Exazerbation von Asthma im Zusammenhang mit Aspirin-Empfindlichkeit

Eine Teilpopulation von Patienten mit Asthma kann ein Aspirin-empfindliches Asthma haben, das chronische Rhinosinusitis, die durch Nasenpolypen kompliziert wird, schwere, möglicherweise tödliche Bronchospasmen und/oder eine Unverträglichkeit gegenüber Aspirin und anderen NSAIDs umfassen kann. Da bei solchen Aspirin-empfindlichen Patienten eine Kreuzreaktivität zwischen Aspirin und anderen NSAIDs berichtet wurde, ist DUEXIS bei Patienten mit dieser Form der Aspirin-Empfindlichkeit kontraindiziert.

Wenn DUEXIS bei Patienten mit vorbestehendem Asthma (ohne bekannte Aspirin-Empfindlichkeit) angewendet wird, sind die Patienten auf Veränderungen der Anzeichen und Symptome von Asthma zu überwachen.

Schwere Hautreaktionen

NSAIDs, einschließlich Ibuprofen, das ein Bestandteil vonDUEXIS-Tabletten ist, können schwerwiegende unerwünschte Hautreaktionen wie Exfoliativedermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse(TEN) verursachen, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden Ereignisse können ohne Vorwarnung auftreten. Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome von schwerwiegenden Hautreaktionen und setzen Sie die Anwendung von DUEXIS beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder einem anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit ab. DUEXIS ist bei Patienten mit früheren schweren Hautreaktionen auf NSAR kontraindiziert.

Vorzeitiger Verschluss des fetalen Ductus Arteriosus

Ibuprofen kann einen vorzeitigen Verschluss des fetalen Ductus Arteriosus verursachen. Vermeiden Sie die Anwendung von NSAIDs, einschließlich DUEXIS, bei schwangeren Frauen ab der 30. Schwangerschaftswoche (drittes Trimester).

Hämatologische Toxizität

Bei NSAID-behandelten Patienten ist eine Anämie aufgetreten. Dies kann auf okkulten oder groben Blutverlust, Flüssigkeitsretention oder eine unvollständig beschriebene Wirkung auf die Erythropoese zurückzuführen sein. Wenn ein mit DUEXIS behandelter Patient Anzeichen oder Symptome einer Anämie aufweist, sind Hämoglobin oder Hämatokrit zu überwachen.

NSAIDs, einschließlich DUEXIS, können das Risiko von Blutungsereignissen erhöhen. Komorbide Zustände wie Gerinnungsstörungen oder die gleichzeitige Anwendung von Warfarin und anderen Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Aspirin), Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) können das Risiko erhöhen. Überwachen Sie diese Patienten auf Anzeichen von Blutungen.

Maskierung von Entzündungen und Fieber

Die pharmakologische Aktivität von DUEXIS bei der Verringerung von Entzündungen und möglicherweise Fieber kann den Nutzen von diagnostischen Zeichen bei der Erkennung von Infektionen vermindern.

Laborüberwachung

Da schwerwiegende gastrointestinale Blutungen, Hepatotoxizität und Nierenschädigung ohne Warnsymptome oder Anzeichen auftreten können, sollten Patienten, die langfristig mit NSAR behandelt werden, regelmäßig mit einem Blutbild und einem chemischen Profil überwacht werden.

Gleichzeitige Anwendung von NSAR

DUEXIS enthält Ibuprofen als einen seiner Wirkstoffe. Es sollte nicht zusammen mit anderen Ibuprofen-haltigen Produkten angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs, einschließlich Aspirin, mitDUEXIS kann das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen.

Aseptische Meningitis

Eine aseptische Meningitis mit Fieber und Koma wurde in seltenen Fällen bei Patienten beobachtet, die Ibuprofen, das ein Bestandteil von DUEXIS ist, erhielten.Obwohl sie wahrscheinlich eher bei Patienten mit systemischem Lupuserythematodes (SLE) und verwandten Bindegewebserkrankungen auftritt, wurde sie auch bei Patienten berichtet, die keine chronische Grunderkrankung haben. Wenn bei einem Patienten, der DUEXIS einnimmt, Anzeichen oder Symptome einer Meningitis auftreten, sollte die Möglichkeit eines Zusammenhangs mit Ibuprofen in Betracht gezogen werden.

Augenärztliche Wirkungen

Es wurde über verschwommenes und/oder vermindertes Sehen, Skotomata und/oder Veränderungen des Farbsehens berichtet. Wenn ein Patient während der Behandlung mit DUEXIS solche Beschwerden entwickelt, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden und der Patient sollte eine augenärztliche Untersuchung erhalten, die eine Prüfung des zentralen Gesichtsfeldes und des Farbsehens umfasst.

Informationen zur Patientenberatung

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Packungsbeilage (Medication Guide) zu lesen.

Informieren Sie Patienten, Familienangehörige oder Betreuer vor Beginn der Therapie mit DUEXIS und in regelmäßigen Abständen während der laufenden Therapie über Folgendes.

Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse

Beraten Sie die Patienten, auf die Symptome von kardiovaskulären thrombotischen Ereignissen zu achten, einschließlich Schmerzen in der Brust, Kurzatmigkeit, Schwäche oder undeutliches Sprechen, und jedes dieser Symptome sofort ihrem Gesundheitsdienstleister zu melden.

Gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

Beraten Sie Patienten, Symptome von Ulzerationen und Blutungen, einschließlich epigastrischer Schmerzen, Dyspepsie, Meläna und Hämatemesis, ihrem Arzt zu melden. Bei gleichzeitiger Einnahme von niedrig dosiertem Aspirin zur Herzprophylaxe sollten die Patienten über das erhöhte Risiko und die Anzeichen und Symptome von Magen-Darm-Blutungen informiert werden.

Hepatotoxizität

Informieren Sie die Patienten über die Warnzeichen und Symptome der Hepatotoxizität (z. B. Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Juckreiz, Gelbsucht, Empfindlichkeit des rechten oberen Quadranten und „grippeähnliche“ Symptome).

Herzinsuffizienz und Ödeme

Beraten Sie die Patienten, auf Symptome einer Herzinsuffizienz wie Kurzatmigkeit, unerklärliche Gewichtszunahme oder Ödeme zu achten und bei Auftreten dieser Symptome ihren Arzt zu kontaktieren.

Anaphylaktische Reaktionen

Informieren Sie Patienten über die Anzeichen einer anaphylaktischen Reaktion (z.B., Atembeschwerden, Anschwellen des Gesichts oder des Rachens).

Schwere Hautreaktionen

Raten Sie Patienten, DUEXIS sofort abzusetzen, wenn sie irgendeine Art von Hautausschlag entwickeln, und sich so schnell wie möglich an ihren Arzt zu wenden.

Unfruchtbarkeit

Beraten Sie Frauen mit reproduktivem Potenzial, die eine Schwangerschaft wünschen, dass NSAIDs, einschließlich DUEXIS, mit einer reversiblen Verzögerung des Eisprungs verbunden sein können.

Fetale Toxizität

Informieren Sie schwangere Frauen, dass sie die Einnahme von DUEXIS und anderen NSAIDs ab der 30. Schwangerschaftswoche wegen des Risikos eines vorzeitigen Verschlusses des fetalen Ductus arteriosus vermeiden sollten.

Gleichzeitige Anwendung von NSAIDs vermeiden

Informieren Sie die Patienten, dass die gleichzeitige Anwendung von DUEXIS mit anderen NSAIDs oder Salicylaten (z.B., Diflunisal, Salsalat) aufgrund des erhöhten Risikos einer gastrointestinalen Toxizität und der geringen oder fehlenden Steigerung der Wirksamkeit nicht empfohlen wird. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass NSAIDs in rezeptfreien Medikamenten zur Behandlung von Erkältungen, Fieber oder Schlaflosigkeit enthalten sein können.

Verwendung von NSAIDs und niedrig dosiertem Aspirin

Informieren Sie die Patienten, dass sie niedrig dosiertes Aspirin nicht gleichzeitig mit DUEXIS verwenden sollen, bis sie mit ihrem Arzt sprechen.

Nephrotoxizität

Patienten sollten auf die Entwicklung von Nephrotoxizität (z.B., Azotämie, Bluthochdruck und /oder Proteinurie) überwacht werden. Wenn dies der Fall ist, sollten die Patienten angewiesen werden, die Therapie abzubrechen und sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen.

Kreatinin-Clearance

DUEXIS wird bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < von 50 ml/min aufgrund von Krampfanfällen, Delirium, Koma und anderen ZNS-Wirkungen nicht empfohlen.

Einnahme von DUEXIS

Informieren Sie die Patienten, dass DUEXIS-Tabletten ganz geschluckt werden müssen und nicht zerteilt werden dürfen, um eine niedrigere Dosis zu erhalten. Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass die Tabletten nicht zerkaut, geteilt oder zerdrückt werden dürfen.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine vergessene Dosis so bald wie möglich nachgeholt werden sollte. Wenn jedoch die nächste geplante Dosis fällig ist, sollte der Patient die vergessene Dosis nicht einnehmen und angewiesen werden, die nächste Dosis pünktlich einzunehmen. Die Patienten sollten angewiesen werden, nicht 2 Dosen auf einmal einzunehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fertilität

Karzinogenese

Studien zur Bewertung der möglichen Auswirkungen von DUEXIS auf die Kanzerogenität, Mutagenität oder Beeinträchtigung der Fertilität wurden nicht durchgeführt.

In einer 106-wöchigen Studie an Ratten und einer 92-wöchigen Studie an Mäusen wurde Famotidin in oralen Dosen von bis zu 2000 mg/kg/Tag verabreicht (etwa das 122- bzw. 243-fache der empfohlenen Humandosis, bezogen auf die Körperoberfläche). Es gab keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Famotidin.

Mutagenese

Famotidin war im mikrobiellen Mutagenitätstest (Ames-Test) mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne Aktivierung von Leberenzymen bei Konzentrationen bis zu 10.000 μg/Platte negativ. Im In-vivo-Maus-Mikronukleustest und einem Chromosomenaberrationstest mit Famotidin wurden keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung beobachtet.

In veröffentlichten Studien war Ibuprofen im bakteriellen In-vitro-Rückmutationstest (Ames-Assay) nicht mutagen.

Beeinträchtigung der Fertilität

In Studien mit Famotidin an Ratten in oralen Dosen von bis zu2000 mg/kg/Tag (etwa das 243-fache der empfohlenen Humandosis, bezogen auf die Körperoberfläche) wurden die Fertilität und die Reproduktionsleistung nicht beeinträchtigt.

In einer veröffentlichten Studie hatte die diätetische Verabreichung von Ibuprofento an männliche und weibliche Ratten 8 Wochen vor und während der Paarung in einer Dosierung von 20 mg/kg (das 0,06-fache der MRHD basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche) keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität oder Wurfgröße.

In anderen Studien wurde erwachsenen Mäusen Ibuprofenintraperitoneal in einer Dosis von 5,6 mg/kg/Tag (0,0085-fache der MRHD basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche) für 35 oder 60 Tage bei Männchen und 35 Tage bei Weibchen verabreicht. Es gab keine Auswirkungen auf die Spermienmotilität oder -lebensfähigkeit bei Männern, aber es wurde über einen verminderten Eisprung bei Frauen berichtet.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Risiko-Zusammenfassung

Die Verwendung von NSAIDs, einschließlich DUEXIS, während des dritten Trimesters der Schwangerschaft erhöht das Risiko eines vorzeitigen Verschlusses des fetalen Ductusarteriosus. Die Anwendung von NSAR, einschließlich DUEXIS, sollte bei Schwangeren ab der 30. Schwangerschaftswoche (drittes Trimenon) vermieden werden. Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zu DUEXIS bei Schwangeren.

Ibuprofen

Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zu Ibuprofen bei Schwangeren. Daten aus Beobachtungsstudien bezüglich möglicher embryofetaler Risiken der Anwendung von NSAR bei Frauen im ersten oder zweiten Trimester der Schwangerschaft sind nicht schlüssig. In veröffentlichten tierexperimentellen Reproduktionsstudien gab es keine eindeutigen Entwicklungseffekte bei Dosen bis zum 0,4-fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) beim Kaninchen und dem 0,5-fachen der MRHD beim Ratten, wenn sie während der gesamten Trächtigkeit verabreicht wurden. Im Gegensatz dazu wurde bei Ratten, die an den Trächtigkeitstagen 9& 10 mit dem 0,8-fachen der MRHD behandelt wurden, eine Zunahme von membranösen Ventrikelseptumdefekten berichtet. Anhand von Tierdaten wurde gezeigt, dass Prostaglandine eine wichtige Rolle bei der Gefäßpermeabilität des Endometriums, der Blastozysteneinpflanzung und der Dezidualisierung spielen. In Tierstudien führte die Verabreichung von Prostaglandinsynthese-Hemmern wie Ibuprofen zu einem erhöhten Verlust vor und nach der Einnistung. Weisen Sie eine schwangere Frau auf das potenzielle Risiko für den Fötus hin.

Famotidin

Eine begrenzte Anzahl veröffentlichter Daten berichtet nicht über ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen oder andere unerwünschte Schwangerschaftseffekte bei der Anwendung von H2-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich DUEXIS, während der Schwangerschaft; diese Daten sind jedoch unzureichend, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko adäquat zu bestimmen.Reproduktionsstudien mit Famotidin wurden an Ratten und Kaninchen bei oralen Dosen von bis zu 2000 und 500 mg/kg/Tag (etwa das 243- bzw. 122-fache der für den Menschen empfohlenen Dosis, bezogen auf die Körperoberfläche) und an beiden Spezies bei intravenösen (I.V.) Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag und haben keine signifikanten Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus durch Famotidin ergeben.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist nicht bekannt. In der allgemeinen US-Bevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2-4 % bzw. 15-20 %.

Klinische Erwägungen

Labor oder Geburt

Es gibt keine Studien zu den Auswirkungen von DUEXIS während des Labors oder der Geburt. In tierexperimentellen Studien hemmen NSAIDs, einschließlich Ibuprofen, die Prostaglandinsynthese, verursachen eine verzögerte Geburt und erhöhen die Inzidenz von Totgeburten.

Daten

Daten zum Menschen

Wenn sie zur Verzögerung von vorzeitigen Wehen eingesetzt werden, können Inhibitoren der Prostaglandinsynthese, einschließlich NSAIDs wie Ibuprofen, das Risiko für neonatale Komplikationen wie nekrotisierende Enterokolitis, Ductusarteriosus und intrakranielle Blutungen erhöhen. Eine Ibuprofen-Behandlung in der Spätschwangerschaft zur Verzögerung der Geburt wurde mit persistierendem Lungenhochdruck, Nierenfunktionsstörungen und abnormalen Prostaglandin-E-Spiegeln bei Frühgeborenen in Verbindung gebracht.

Daten zu Tieren

Tierreproduktionsstudien wurden mitDUEXIS nicht durchgeführt.

Ibuprofen

In einer veröffentlichten Studie wurden weiblichen Kaninchen 7.5, 20 oder 60 mg/kg Ibuprofen (das 0,04-, 0,12- oder 0,36-fache der für den Menschen empfohlenen maximalen Tagesdosis von 3200 mg Ibuprofen, bezogen auf die Körperoberfläche) von den Trächtigkeitstagen 1 bis 29 verabreicht, wurden keine eindeutigen behandlungsbedingten schädlichen Entwicklungseffekte festgestellt. Dosen von 20 und 60 mg/kg waren mit einer signifikanten maternalen Toxizität (Magengeschwüre, Magenläsionen) verbunden. In der gleichen Publikation wurden bei weiblichen Ratten nach Verabreichung von 7,5, 20, 60, 180 mg/kg Ibuprofen (0,02, 0,06, 0,18, 0,54-fache Tageshöchstdosis) keine eindeutigen schädlichen Entwicklungseffekte festgestellt.Maternale Toxizität (gastrointestinale Läsionen) wurde bei 20 mg/kg und darüber festgestellt.

In einer veröffentlichten Studie wurden Ratten während der Trächtigkeitstage 9 und 10 (kritische Zeitpunkte für die Herzentwicklung bei Ratten) oral mit 300 mg/kg Ibuprofen (das 0,912-fache der maximalen menschlichen Tagesdosis von 3200 mg bezogen auf die Körperoberfläche) behandelt. Die Behandlung mit Ibuprofen führte zu einem Anstieg der Inzidenz von membranösen Ventrikelseptumdefekten. Diese Dosis war mit signifikanter maternaler Toxizität einschließlich gastrointestinaler Toxizität verbunden. Jeweils ein Auftreten eines membranösen Ventrikelseptumdefekts und einer Gastroschisis wurde bei Föten von Kaninchen beobachtet, die ab dem 9. bis 11. Trächtigkeitstag mit 500 mg/kg (3-fache maximale Tagesdosis beim Menschen) behandelt wurden.

Famotidin

Reproduktionsstudien mit Famotidin wurden bei Ratten und Kaninchen mit oralen Dosen von bis zu 2000 und 500 mg/kg/Tag (ungefähr das 243- bzw. 122-fache der empfohlenen Humandosis von 80 mg pro Tag, basierend auf der Körperoberfläche) und bei Tieren mit einer Körperoberfläche von bis zu 2.000 mg/kg durchgeführt, (etwa das 243-fache bzw. 122-fache der für den Menschen empfohlenen Dosis von 80 mg pro Tag, bezogen auf die Körperoberfläche) und bei beiden Spezies bei intravenösen Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag (etwa das 24-fache bzw. 49-fache der für den Menschen empfohlenen Dosis von 80 mg pro Tag, bezogen auf die Körperoberfläche) durchgeführt und haben keine signifikanten Hinweise auf eine Schädigung des Fötus durch Famotidin ergeben. Während keine direkten fetotoxischen Wirkungen beobachtet wurden, traten bei einigen Kaninchen bei oralen Dosen von 200 mg/kg/Tag (etwa das 49-fache der empfohlenen Humandosis von 80 mg pro Tag, bezogen auf die Körperoberfläche) oder höher sporadische Aborte auf, die nur bei Müttern mit deutlich verminderter Nahrungsaufnahme auftraten. Tierversuche sind nicht immer prädiktiv für das Ansprechen beim Menschen.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es wurden keine Studien mit der Anwendung von DUEXIS bei stillenden Frauen durchgeführt. Begrenzte Daten aus der veröffentlichten Literatur berichten, dass Famotidin in geringen Mengen in der Muttermilch vorhanden ist. In der veröffentlichten Literatur wird auch über das Vorhandensein von Ibuprofen in der Muttermilch in geringen Mengen berichtet. Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Famotidin oder Ibuprofen auf die Milchproduktion oder auf einen gestillten Säugling vor. Die entwicklungsfördernden und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an DUEXIS und möglichen negativen Auswirkungen von DUEXIS oder der mütterlichen Grunderkrankung auf den gestillten Säugling berücksichtigt werden.

Daten

Eine vorübergehende Wachstumsdepression wurde bei jungen Ratten beobachtet, die von Müttern gesäugt wurden, die mit maternotoxischen Dosen von mindestens dem 300-fachen der üblichen menschlichen Dosis von Famotidin behandelt wurden.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotenzial

Unfruchtbarkeit

Frauen

Basierend auf dem Wirkmechanismus kann die Anwendung von Prostaglandin-vermittelten NSAR, einschließlich DUEXIS, die Ruptur der Ovarialfollikel verzögern oder verhindern, was bei einigen Frauen mit reversibler Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht wurde. Veröffentlichte tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Prostaglandin-Synthesehemmern die für den Eisprung erforderliche Follikelruptur stören kann. Kleine Studien bei Frauen, die mit NSAR behandelt wurden, haben auch eine reversible Verzögerung des Eisprungs gezeigt.Erwägen Sie das Absetzen von NSAR, einschließlich DUEXIS, bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden, oder bei denen eine Untersuchung auf Unfruchtbarkeit durchgeführt wird.

Anwendung in der Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von DUEXIS bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen.

Anwendung in der Geriatrie

Ältere Patienten haben im Vergleich zu jüngeren Patienten ein höheres Risiko für NSAID-assoziierte schwere kardiovaskuläre, gastrointestinale und/oder renale Nebenwirkungen. Wenn der erwartete Nutzen für den älteren Patienten diese potenziellen Risiken überwiegt, sollte mit der Dosierung am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen und die Patienten auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.

In die klinischen Studien wurden hauptsächlich Patienten im Alter von weniger als 65 Jahren aufgenommen. Von den 1022 Patienten, die an den klinischen Studien zu DUEXIS teilnahmen, waren 18 % (249 Patienten) 65 Jahre alt oder älter. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind, sind im Abschnitt KLINISCHE STUDIEN zusammengefasst.

Famotidin wird bekanntermaßen zu einem großen Teil über die Niere ausgeschieden, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da bei älteren Patienten eine eingeschränkte Nierenfunktion wahrscheinlicher ist, sollte bei der Auswahl der Dosis und der Anpassung des Dosierungsintervalls vorsichtig vorgegangen werden, und es kann sinnvoll sein, die Nierenfunktion zu überwachen.

Niereninsuffizienz

Bei erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 50 ml/min) ist die Eliminationshalbwertszeit von Famotidin erhöht. Da bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 mL/min über ZNS-Nebenwirkungen berichtet wurde und die Dosierung der Famotidin-Komponente in DUEXIS festgelegt ist, wird DUEXIS bei diesen Patienten nicht empfohlen.