Anfälle sind paroxysmale Manifestationen der elektrischen Eigenschaften der Großhirnrinde. Ein Anfall entsteht, wenn ein plötzliches Ungleichgewicht zwischen den erregenden und hemmenden Kräften innerhalb des Netzwerks der kortikalen Neuronen zugunsten einer plötzlich auftretenden Nettoerregung auftritt.

Das Gehirn ist an fast allen Körperfunktionen beteiligt, auch an den höheren kortikalen Funktionen. Befindet sich das betroffene kortikale Netzwerk im visuellen Kortex, sind die klinischen Manifestationen visuelle Phänomene. Sind andere Bereiche der primären Hirnrinde betroffen, kommt es zu sensorischen, gustatorischen oder motorischen Manifestationen. Das psychische Phänomen des Déjà-vu tritt auf, wenn der Temporallappen betroffen ist.

Die Pathophysiologie der fokalen Anfälle unterscheidet sich von den Mechanismen, die den generalisierten Anfällen zugrunde liegen. Insgesamt ist die zelluläre Erregbarkeit erhöht, aber die Mechanismen der Synchronisation scheinen sich zwischen diesen beiden Anfallstypen wesentlich zu unterscheiden und werden daher separat diskutiert. Für eine Übersicht siehe das Epilepsie-Buch von Rho, Sankar und Cavazos. Für eine neuere Übersicht siehe Kramer und Cash.

Pathophysiologie fokaler Anfälle

Das elektroenzephalographische (EEG) Kennzeichen fokaler Anfälle ist der fokale interiktale epileptiforme Spike oder die scharfe Welle. Das zelluläre neurophysiologische Korrelat einer interiktalen fokalen epileptiformen Entladung in einzelnen kortikalen Neuronen ist die paroxysmale Depolarisationsverschiebung (PDS).

Die PDS ist durch eine verlängerte kalziumabhängige Depolarisation gekennzeichnet, die zu multiplen Natrium-vermittelten Aktionspotentialen während der Depolarisationsphase führt, und ihr folgt eine prominente Nach-Hyperpolarisation, die ein hyperpolarisiertes Membranpotential über das Basis-Ruhepotential hinaus darstellt. Kalzium-abhängige Kaliumkanäle vermitteln hauptsächlich die Nach-Hyperpolarisationsphase. Wenn mehrere Neuronen synchron feuern, zeigt die extrazelluläre Feldaufzeichnung einen interiktalen Spike.

Wenn die Anzahl der entladenden Neuronen mehr als einige Millionen beträgt, können sie in der Regel mit Kopfhaut-EEG-Elektroden aufgezeichnet werden. Berechnungen zeigen, dass sich die interiktalen Spikes auf etwa 6 cm2 der Großhirnrinde ausbreiten müssen, bevor sie mit Kopfhaut-Elektroden detektiert werden können.

Beim Übergang von einem interiktalen Spike zu einem epileptischen Anfall können verschiedene Faktoren eine Rolle spielen. Der Spike muss mehr neuronales Gewebe rekrutieren, um zu einem Anfall zu werden. Wenn einer der Mechanismen, die einem akuten Anfall zugrunde liegen, zu einer dauerhaften Veränderung wird, entwickelt die Person vermutlich eine Neigung zu wiederkehrenden Anfällen (d. h. Epilepsie).

Die folgenden Mechanismen (siehe unten) können in unterschiedlichen Kombinationen zusammenwirken und fokal auftretende Anfälle verursachen:

• Verminderte Hemmung

• Defekte Aktivierung von Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-Neuronen

• Erhöhte Aktivierung

Wenn die Mechanismen, die zu einer erhöhten Nettoerregbarkeit führen, dauerhaft verändert werden, können Patienten eine pharmakologisch nicht behandelbare fokale Epilepsie entwickeln.

Gegenwärtig verfügbare Medikamente wurden anhand von akuten Modellen fokal- oder generalisiert auftretender Krämpfe untersucht. In der klinischen Anwendung sind diese Wirkstoffe am effektivsten bei der Blockierung der Ausbreitung eines Anfalls (d.h. der Ausbreitung vom epileptischen Fokus zu sekundären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen). Ein weiteres Verständnis der Mechanismen, die die Erregbarkeit des Netzwerks dauerhaft erhöhen, könnte zur Entwicklung echter Antiepileptika führen, die den natürlichen Verlauf der Epilepsie verändern.

Verminderte Hemmung

Die Freisetzung von GABA aus dem Interneuron-Terminal hemmt das postsynaptische Neuron durch 2 Mechanismen: (1) direkte Induktion eines inhibitorischen postsynaptischen Potenzials (IPSP), das typischerweise ein GABA-A-Chloridstrom vermittelt, und (2) indirekte Hemmung der Freisetzung von exzitatorischen Neurotransmittern in der präsynaptischen afferenten Projektion, typischerweise durch einen GABA-B-Kaliumstrom. Veränderungen oder Mutationen in den verschiedenen Chlorid- oder Kaliumkanal-Untereinheiten oder in den Molekülen, die ihre Funktion regulieren, können die Anfallsschwelle oder die Neigung zu wiederkehrenden Anfällen beeinflussen.

Zu den Mechanismen, die zu einer verminderten Hemmung führen, gehören die folgenden:

• Defekte GABA-A-Hemmung

• Defekte GABA-B-Hemmung

• Defekte Aktivierung von GABA-Neuronen

Defekte intrazelluläre Pufferung von Calcium

Normale GABA-A hemmende Funktion

GABA ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter im Gehirn, und es bindet hauptsächlich an 2 Hauptklassen von Rezeptoren: GABA-A und GABA-B. GABA-A-Rezeptoren sind an Chloridkanäle (negative Anionen) gekoppelt, und sie sind eines der Hauptziele, die von den derzeit klinisch eingesetzten Antikonvulsiva moduliert werden.

Das Umkehrpotential von Chlorid beträgt etwa negative 70 mV. Der Beitrag der Chloridkanäle während des Ruhepotentials in Neuronen ist minimal, da das typische Ruhepotential nahe -70 mV liegt und somit keine signifikante elektromotorische Kraft für den Netto-Chloridfluss vorhanden ist. Bei stärker depolarisierten Membranpotentialen gewinnen Chloridströme jedoch an Bedeutung.

Diese Kanäle erschweren das Erreichen des für ein Aktionspotential notwendigen Schwellenmembranpotentials. Der Einfluss der Chloridströme auf das neuronale Membranpotenzial nimmt zu, wenn das Neuron durch die Summation der exzitatorischen postsynaptischen Potenziale (EPSPs) stärker depolarisiert wird. Auf diese Weise werden die Chloridströme zu einer weiteren Kraft, die überwunden werden muss, um ein Aktionspotential auszulösen, was die Erregbarkeit verringert.

Die Eigenschaften der mit dem GABA-A-Rezeptor assoziierten Chloridkanäle werden klinisch oft durch die Verwendung von Benzodiazepinen (z. B. Diazepam, Lorazepam, Clonazepam), Barbituraten (z. B. Phenobarbital, Pentobarbital) oder Topiramat moduliert. Benzodiazepine erhöhen die Häufigkeit der Öffnungen von Chloridkanälen, während Barbiturate die Dauer der Öffnungen dieser Kanäle erhöhen. Topiramat erhöht ebenfalls die Häufigkeit der Kanalöffnungen, aber es bindet an eine andere Stelle als die Benzodiazepin-Rezeptorstelle.

Veränderungen im Normalzustand der Chloridkanäle können die Membranpermeabilität und die Leitfähigkeit für Chloridionen erhöhen. Letztendlich summiert sich das Verhalten aller einzelnen Chloridkanäle zu einem großen chloridvermittelten hyperpolarisierenden Strom, der die depolarisierenden Ströme ausgleicht, die durch die Summierung der EPSPs entstehen, die durch die Aktivierung des erregenden Inputs induziert werden.

Die EPSPs sind die Hauptform der Kommunikation zwischen Neuronen, und die Freisetzung der erregenden Aminosäure Glutamat aus dem präsynaptischen Element vermittelt die EPSPs. Drei Hauptrezeptoren vermitteln die Wirkung von Glutamat im postsynaptischen Neuron: N -methyl-D-Asparaginsäure (NMDA), alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA)/Kainat und metabotropes. Diese sind über verschiedene Mechanismen an mehrere depolarisierende Kanäle gekoppelt.

IPSPs mildern die Wirkung von EPSPs. IPSPs werden hauptsächlich durch die Freisetzung von GABA im synaptischen Spalt mit postsynaptischer Aktivierung von GABA-A-Rezeptoren vermittelt.

Alle Kanäle im Nervensystem unterliegen einer Modulation durch mehrere Mechanismen, wie z. B. Phosphorylierung und möglicherweise eine Änderung der dreidimensionalen Konformation eines Proteins im Kanal. Der Chloridkanal hat mehrere Phosphorylierungsstellen, von denen Topiramat eine zu modulieren scheint. Die Phosphorylierung dieses Kanals führt zu einer Veränderung des normalen elektrophysiologischen Verhaltens, mit einer erhöhten Häufigkeit von Kanalöffnungen, aber nur für bestimmte Chloridkanäle.

Jeder Kanal hat eine multimere Struktur mit mehreren Untereinheiten unterschiedlichen Typs. Chloridkanäle bilden da keine Ausnahme; sie haben eine pentamere Struktur. Die Untereinheiten bestehen aus molekular verwandten, aber unterschiedlichen Proteinen.

Die Heterogenität der elektrophysiologischen Antworten verschiedener GABA-A-Rezeptoren resultiert aus unterschiedlichen Kombinationen der Untereinheiten. Bei Säugetieren existieren mindestens 6 Alpha-Untereinheiten und 3 Beta- und Gamma-Untereinheiten für den GABA-A-Rezeptor-Komplex. Ein vollständiger GABA-A-Rezeptorkomplex (in diesem Fall der Chloridkanal selbst) wird aus 1 Gamma-, 2 Alpha- und 2 Beta-Untereinheiten gebildet. Die Anzahl der möglichen Kombinationen der bekannten Untereinheiten beträgt fast 1000, aber in der Praxis wurden nur etwa 20 dieser Kombinationen im normalen Säugetiergehirn gefunden.

Defekte GABA-A-Hemmung

Bei einigen Epilepsien können Mutationen oder fehlende Expression der verschiedenen Untereinheiten des GABA-A-Rezeptorkomplexes, der Moleküle, die ihren Zusammenbau steuern, oder der Moleküle, die ihre elektrischen Eigenschaften modulieren, vorliegen. Zum Beispiel können pyramidale Neuronen des Hippocampus aufgrund einer Deletion des Chromosoms 15 (Angelman-Syndrom) nicht in der Lage sein, Alpha-5-Beta-3-Gamma-3-Rezeptoren zu assemblieren.

Veränderungen in der Verteilung der Untereinheiten des GABA-A-Rezeptorkomplexes wurden in verschiedenen Tiermodellen der fokalen Epilepsie nachgewiesen, wie z. B. in den Modellen mit elektrischem Kitzeln, chemischem Kitzeln und Pilocarpin. Im Pilocarpin-Modell wurden verminderte Konzentrationen der mRNA für die Alpha-5-Untereinheit der überlebenden Interneuronen in der CA1-Region des Ratten-Hippocampus beobachtet.

Defekte GABA-B-Hemmung

Der GABA-B-Rezeptor ist an Kaliumkanäle gekoppelt und bildet einen Strom, der im Vergleich zu dem Chloridstrom, der durch die Aktivierung des GABA-A-Rezeptors hervorgerufen wird, eine relativ lange Wirkungsdauer hat. Aufgrund der langen Wirkungsdauer wird vermutet, dass Veränderungen des GABA-B-Rezeptors möglicherweise eine wichtige Rolle beim Übergang zwischen der interiktalen Anomalie und einem ictalen Ereignis (d.h. einem fokalen Anfall) spielen. Die molekulare Struktur des GABA-B-Rezeptorkomplexes besteht aus 2 Untereinheiten mit jeweils 7 Transmembrandomänen.

G-Proteine, ein Second-Messenger-System, vermitteln die Kopplung an den Kaliumkanal, was die Latenz und lange Dauer der Reaktion erklärt. In vielen Fällen befinden sich GABA-B-Rezeptoren im präsynaptischen Element einer exzitatorischen Projektion.

Defekte Aktivierung von GABA-Neuronen

GABA-Neuronen werden durch Feedforward- und Feedback-Projektionen von exzitatorischen Neuronen aktiviert. Diese beiden Arten der Inhibition in einem neuronalen Netzwerk werden anhand des Zeitpunkts der Aktivierung des GABAergen Neurons relativ zu dem des neuronalen Hauptausgangs des Netzwerks definiert, wie am Beispiel der hippocampalen pyramidalen CA1-Zelle zu sehen ist.

Bei der Feedforward-Inhibition erhalten die GABAergen Zellen eine kollaterale Projektion von der afferenten Hauptprojektion, die die CA1-Neuronen aktiviert, nämlich die Schaffer-Kollateralaxone von den CA3-Pyramidalneuronen. Diese Feedforward-Projektion aktiviert das Soma der GABAergen Neuronen vor oder gleichzeitig mit der Aktivierung der apikalen Dendriten der CA1-Pyramidalneuronen.

Die Aktivierung der GABAergen Neuronen führt zu einem IPSP, das das Soma oder den Axonhügel der CA1-Pyramidalneuronen fast gleichzeitig mit der passiven Ausbreitung des erregenden Potentials (d.h. EPSP) von den apikalen Dendriten zum Axonhügel hemmt. Die Feedforward-Projektion stimuliert somit das inhibitorische System in einer Weise, die es ihm ermöglicht, die Depolarisation der Pyramidenzelle und das Feuern eines Aktionspotentials rechtzeitig zu hemmen.

Die Feedback-Inhibition ist ein weiteres System, das es den GABAergen Zellen ermöglicht, das wiederholte Feuern in Hauptneuronen, wie z.B. Pyramidenzellen, zu kontrollieren und die umgebenden Pyramidenzellen zu hemmen. Wiederkehrende Kollaterale von den Pyramidenzellen aktivieren die GABAergen Neuronen, nachdem die Pyramidenzellen ein Aktionspotential abfeuern.

Experimentelle Hinweise deuten darauf hin, dass eine andere Art von Interneuron ein Tor zwischen den Hauptneuronen und den GABAergen Neuronen sein könnte. Im Gyrus dentatus scheinen die Mooszellen der hilarischen polymorphen Region ein Gate für inhibitorischen Tonus zu bilden und GABAerge Neurone zu aktivieren. Die Mossy-Zellen erhalten sowohl Feedback- als auch Feedforward-Aktivierung, die sie an die GABAergen Neuronen weiterleiten.

Unter bestimmten Umständen scheinen die Mossy-Zellen sehr anfällig für anfallsbedingten neuronalen Verlust zu sein. Nach dem Verlust eines Teils der Mooszellen ist die Aktivierung der GABAergen Neuronen beeinträchtigt.

Synaptische Reorganisation ist eine Form der Plastizität des Gehirns, die durch den Verlust von Neuronen ausgelöst wird, vielleicht durch den Verlust der synaptischen Verbindungen des absterbenden Neurons, ein Prozess, der Deafferentation genannt wird. Die Bildung neuer Sprossenschaltkreise umfasst exzitatorische und inhibitorische Zellen, und beide Formen der Sprossenbildung wurden in vielen Tiermodellen der fokalen Epilepsie und bei Menschen mit hartnäckiger Temporallappenepilepsie nachgewiesen.

Die meisten der anfänglichen Versuche der Sprossenbildung im Hippocampus sind wahrscheinlich Versuche, die Hemmung wiederherzustellen. Im weiteren Verlauf der Epilepsie kommt es jedoch zu einer überwältigenden Anzahl von ausgesprossenen synaptischen Kontakten mit erregenden Zielen, wodurch wiederkehrende erregende Schaltkreise entstehen, die das Gleichgewicht zwischen erregendem und hemmendem Tonus im hippocampalen Netzwerk dauerhaft verändern.

Defekte intrazelluläre Pufferung von Kalzium

Bei Nagetieren führen rezidivierende Anfälle, die durch verschiedene Methoden induziert werden, zu einem Muster des Interneuronenverlusts in der hilar polymorphen Region, mit auffälligem Verlust der Neuronen, denen die Kalzium-bindenden Proteine Parvalbumin und Calbindin fehlen. In Ratten-Hippocampus-Schnitten zeigen diese Interneuronen eine fortschreitende Unfähigkeit, ein hyperpolarisiertes Ruhemembranpotenzial aufrechtzuerhalten; schließlich sterben die Interneuronen ab.

In einem Experiment verwendeten die Forscher Mikroelektroden, die den Kalzium-Chelator BAPTA enthielten, und zeigten eine Umkehrung der Verschlechterung des Membranpotenzials, wenn der Kalzium-Chelator in das Interneuron diffundieren durfte. Diese Ergebnisse zeigten die kritische Rolle adäquater Konzentrationen von Kalzium-bindenden Proteinen für das neuronale Überleben in Situationen mit anhaltendem Anstieg des intrazellulären Kalziums, wie z.B. beim Status epilepticus und anderen Hirninsulten. Dieser Mechanismus könnte zur medizinischen Unbehandelbarkeit bei einigen Epilepsiepatienten beitragen.

Die Anfälligkeit von Interneuronen gegenüber Hypoxie und anderen Insulten korreliert auch mit dem relativen Vorhandensein dieser Kalzium-bindenden Proteine. Der vorzeitige Verlust von Interneuronen verändert die hemmende Kontrolle über das lokale neuronale Netzwerk zugunsten einer Nettoerregung. Dieser Effekt kann zum Beispiel erklären, warum zwei Patienten, die ein ähnliches Ereignis (z.B. einen einfachen Fieberkrampf) haben, bemerkenswert unterschiedliche Ergebnisse haben können; d.h. einer kann eine völlig normale Entwicklung haben und der andere kann nach ein paar Jahren eine hartnäckige fokale Epilepsie haben.

Erhöhte Aktivierung

Zu den Mechanismen, die zu einer erhöhten Erregung führen, gehören die folgenden:

• Erhöhte Aktivierung von NMDA-Rezeptoren

• Erhöhte Synchronie zwischen Neuronen aufgrund von ephaptischen Interaktionen

• Erhöhte Synchronie und/oder Aktivierung aufgrund von wiederkehrenden exzitatorischen Kollateralen

Erhöhte Aktivierung von NMDA-Rezeptoren

Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im Gehirn. Die Freisetzung von Glutamat bewirkt ein EPSP im postsynaptischen Neuron durch Aktivierung der glutaminergen Rezeptoren AMPA/Kainat und NMDA sowie des metabotropen Rezeptors.

Die schnelle Neurotransmission wird durch die Aktivierung der ersten beiden Rezeptortypen erreicht. Der metabotrope Rezeptor verändert die zelluläre Erregbarkeit über ein Second-Messenger-System mit späterem Einsetzen, aber längerer Dauer. Der wesentliche funktionelle Unterschied zwischen den beiden schnellen Rezeptoren besteht darin, dass der AMPA/Kainat-Rezeptor Kanäle öffnet, die in erster Linie den Durchgang einwertiger Kationen (d.h. Natrium und Kalium) ermöglichen, während der NMDA-Typ an Kanäle gekoppelt ist, die auch den Durchgang zweiwertiger Kationen (d.h. Kalzium) ermöglichen.

Kalzium ist ein Katalysator für viele intrazelluläre Reaktionen, die zu Veränderungen der Phosphorylierung und Genexpression führen. Es ist also an sich ein Second-Messenger-System. Es wird allgemein angenommen, dass NMDA-Rezeptoren mit Lernen und Gedächtnis in Verbindung gebracht werden. Die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren ist in verschiedenen Tiermodellen der Epilepsie erhöht, z. B. bei Kindling, Kainsäure, Pilocarpin und anderen Modellen der fokalen Epilepsie.

Einige Patienten mit Epilepsie haben möglicherweise eine vererbte Prädisposition für eine schnelle oder lang anhaltende Aktivierung von NMDA-Kanälen, die ihre Anfallsschwelle verändert. Andere mögliche Veränderungen betreffen die Fähigkeit intrazellulärer Proteine, Kalzium zu puffern, was die Anfälligkeit der Neuronen für jede Art von Verletzung erhöht, die sonst nicht zum Tod der Neuronen führen würde.

Erhöhte Synchronie zwischen Neuronen durch ephaptische Interaktionen

Elektrische Felder, die durch synchrone Aktivierung von pyramidalen Neuronen in laminaren Strukturen, wie dem Hippocampus, erzeugt werden, können die Erregbarkeit benachbarter Neuronen durch nicht-synaptische (d.h. ephaptische) Interaktionen weiter erhöhen. Änderungen der extrazellulären Ionenkonzentrationen von Kalium und Kalzium sind eine weitere mögliche nicht-synaptische Interaktion, ebenso wie eine erhöhte Kopplung von Neuronen aufgrund einer permanenten Zunahme der funktionellen Verfügbarkeit von Gap Junctions. Letzteres könnte ein Mechanismus sein, der zu Anfällen oder Status epilepticus prädisponiert.

Erhöhte Synchronie und/oder Aktivierung durch rezidivierende exzitatorische Kollateralen

Neuropathologische Untersuchungen von Patienten mit hartnäckiger fokaler Epilepsie haben häufige Anomalien im limbischen System, insbesondere in der Hippocampus-Formation, ergeben. Eine häufige Läsion ist die Hippokampussklerose, die aus einem Muster von Gliose und neuronalem Verlust besteht, das hauptsächlich die hilar polymorphe Region und die CA1-Pyramidenregion betrifft. Diese Veränderungen sind mit einer relativen Verschonung der CA2-Pyramidenregion und einem mittleren Schweregrad der Läsion in der CA3-Pyramidenregion und den Dentate-Granulum-Neuronen verbunden.

Eine ausgeprägte Hippocampussklerose findet sich bei etwa zwei Dritteln der Patienten mit intraktiler Temporallappenepilepsie. Tiermodelle des Status epilepticus haben dieses Schädigungsmuster reproduziert; Tiere mit mehr als 100 kurzen, durch Anfälle induzierten Zuckungen wiesen jedoch ein ähnliches Muster auf, was darauf hindeutet, dass wiederholte Schläfenlappenanfälle zur Entwicklung der Hippocampussklerose beitragen können.

Subtiler und offenbar häufiger als die offene Hippocampussklerose ist die Moosfasersprosse. Die Mossy-Fasern sind die Axone der Dentate-Granulum-Neuronen, und sie projizieren typischerweise in die hilar polymorphe Region und in Richtung der CA3-Pyramidalneuronen. Wenn die Neuronen in der hilar polymorphen Region nach und nach verloren gehen, degenerieren ihre synaptischen Projektionen zu den Dentate-Körnchen-Neuronen.

Die Denervierung durch den Verlust der hilar-Projektion induziert das Sprossen der benachbarten Moosfaser-Axone. Die Nettokonsequenz dieses Phänomens ist die Bildung von rezidivierenden exzitatorischen Kollateralen, die den Nettoerregungsantrieb der Dentat-Granulum-Neuronen erhöhen.

Rezidivierende exzitatorische Kollaterale wurden bei menschlicher Temporallappenepilepsie und in allen Tiermodellen der intraktablen fokalen Epilepsie nachgewiesen. Die Auswirkung von Moosfasersprossen auf die hippokampalen Schaltkreise wurde in computergestützten Modellen des epileptischen Hippokampus bestätigt. Andere neuronale Bahnen im Hippocampus, wie die Projektion von CA1 zum Subiculum, wurden im epileptischen Gehirn ebenfalls umgestaltet.

Zur weiteren Lektüre: Eine Übersichtsarbeit von Mastrangelo und Leuzzi befasst sich mit der Frage, wie Gene zu einem epileptischen Phänotyp für die Enzephalopathien des frühen Alters führen.

Pathophysiologie generalisierter Anfälle

Das am besten verstandene Beispiel für die pathophysiologischen Mechanismen generalisierter Anfälle ist die thalamokortikale Interaktion, die den typischen Absence-Anfällen zugrunde liegen kann. Der thalamokortikale Schaltkreis hat normale oszillatorische Rhythmen, mit Perioden relativ erhöhter Erregung und Perioden relativ erhöhter Hemmung. Er erzeugt die Oszillationen, die bei Schlafspindeln beobachtet werden. Zum thalamokortikalen Schaltkreis gehören die Pyramidenneuronen des Neokortex, die thalamischen Relaisneuronen und die Neuronen im Nucleus reticularis des Thalamus (NRT).

Veränderte thalamokortikale Rhythmen können zu primären generalisierten Anfällen führen. Die thalamischen Relaisneuronen erhalten aufsteigende Inputs aus dem Rückenmark und projizieren zu den neokortikalen Pyramidenneuronen. Cholinerge Bahnen aus dem Vorderhirn und die aufsteigenden serotonergen, noradrenergen und cholinergen Hirnstamm-Bahnen regulieren diese Schaltung maßgeblich.

Die thalamischen Relaisneurone können Oszillationen im Ruhemembranpotential aufweisen, die bei Depolarisation die Wahrscheinlichkeit einer synchronen Aktivierung des neokortikalen Pyramidenneurons erhöhen und bei relativer Hyperpolarisation die Wahrscheinlichkeit einer neokortikalen Aktivierung deutlich senken. Der Schlüssel zu diesen Oszillationen ist der transiente niederschwellige Kalziumkanal, der auch als T-Kalziumstrom bezeichnet wird.

Im Tierversuch kontrollieren inhibitorische Eingänge aus dem NRT die Aktivität der thalamischen Relaisneuronen. NRT-Neuronen sind hemmend und enthalten GABA als Hauptneurotransmitter. Sie regulieren die Aktivierung der T-Calcium-Kanäle in thalamischen Relaisneuronen, da diese Kanäle deaktiviert werden müssen, um sich transitorisch zu öffnen.

T-Calcium-Kanäle haben 3 Funktionszustände: offen, geschlossen und inaktiviert. Wenn die T-Calcium-Kanäle offen sind, gelangt Calcium in die Zelle. Unmittelbar nach dem Schließen kann sich der Kanal nicht wieder öffnen, bis er einen Zustand der Inaktivierung erreicht.

Die thalamischen Relaisneuronen haben GABA-B-Rezeptoren im Zellkörper und erhalten eine tonische Aktivierung durch GABA, das von der NRT-Projektion zum thalamischen Relaisneuron freigesetzt wird. Das Ergebnis ist eine Hyperpolarisation, die die T-Calcium-Kanäle aus dem inaktiven Zustand in den geschlossenen Zustand schaltet, der bei Bedarf zur Aktivierung bereit ist. Der Wechsel in den geschlossenen Zustand ermöglicht die synchrone Öffnung einer großen Population der T-Calcium-Kanäle etwa alle 100 Millisekunden, wodurch die Oszillationen entstehen, die in den EEG-Aufzeichnungen der Großhirnrinde beobachtet werden.

Bei verschiedenen Tiermodellen von Absence-Anfällen, wie z. B. lethargischen Mäusen, konnte gezeigt werden, dass GABA-B-Rezeptor-Antagonisten Absence-Anfälle unterdrücken, während GABA-B-Agonisten diese Anfälle verschlechtern. Antikonvulsiva, die Absence-Anfälle verhindern, wie Valproinsäure und Ethosuximid, unterdrücken den T-Calcium-Strom, indem sie dessen Kanäle blockieren.

Ein klinisches Problem ist, dass einige Antikonvulsiva, die den GABA-Spiegel erhöhen (z. B. Tiagabin, Vigabatrin), mit einer Verschlimmerung von Absence-Anfällen einhergehen. Es wird angenommen, dass ein erhöhter GABA-Spiegel den Grad der Synchronisation des thalamokortikalen Schaltkreises erhöht und den Pool an T-Calcium-Kanälen vergrößert, die für die Aktivierung zur Verfügung stehen.