Von Caroline Helwick
May 25, 2019
Bei Patienten mit intermediärem bis Hochrisiko-Smoldering Multiplem Myelom, führte die Behandlung mit dem Einzelwirkstoff Lenalidomid im Vergleich zur Beobachtung zu einer 72%igen Verringerung des Risikos einer Krankheitsprogression nach 3 Jahren.1 Die Ergebnisse der Phase-III-Studie E3A06 wurden auf einer Pressekonferenz im Vorfeld der ASCO-Jahrestagung 2019 von Sagar Lonial, MD, FACP, von der Emory University, Atlanta, vorgestellt.
„Wir haben in der bisher größten randomisierten Studie beim schwelenden Myelom gezeigt, dass wir die Entwicklung eines symptomatischen Myeloms bei einem signifikanten Anteil der Patienten verhindern können“, sagte Dr. Lonial. Mehr als 90% der Interventionsgruppe blieben nach 3 Jahren progressionsfrei, berichtete er.
Wir wissen nicht, dass eine echte Behandlungsstrategie einen Unterschied macht, aber wir haben gezeigt, dass eine Intervention einen Unterschied machen kann.
– Sagar Lonial, MD, FACPTweet this quote
Obwohl Patienten mit schwelendem multiplem Myelom – eine frühe, asymptomatische Entität ohne das Vorhandensein von CRAB-Kriterien (erhöhtes Kalzium, Niereninsuffizienz, Anämie, Knochenläsionen)- typischerweise überwacht und nicht behandelt werden, haben sich einige Forscher die Frage gestellt, ob ein frühes Eingreifen die Ergebnisse verbessern und die Krankheit sogar heilen könnte, bevor ihre vollen Auswirkungen zu spüren sind.
„Es steht außer Frage, dass Patienten mit Multiplem Myelom sofort behandelt werden müssen, um Anzeichen von Organschäden rückgängig zu machen, aber eine Herausforderung, mit der wir zu kämpfen haben, ist der Versuch, Patienten ohne Organschäden zu identifizieren, die das höchste Risiko für ein Fortschreiten der Krankheit haben, und zu versuchen, einzugreifen“, sagte Dr. Lonial.
Patienten, die als Patienten mit schwelender Krankheit eingestuft werden, haben im Allgemeinen ein Risiko für ein Fortschreiten der Krankheit von etwa 10 % pro Jahr. Nach 5 Jahren hat etwa die Hälfte dieser Patienten eine symptomatische Erkrankung, sagte er.
Vorherige Ergebnisse der spanischen Myelom-Gruppe
Die Studie baut auf früheren Arbeiten der spanischen Myelom-Gruppe auf, die in der kleineren PETHEMA-Studie von 2015 berichtete, dass Lenalidomid/Dexamethason das progressionsfreie und das Gesamtüberleben im Vergleich zur Beobachtung bei Patienten mit hohem Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung verbessert.2
Diese Studie wurde jedoch in einer Weise kritisiert, die durch das aktuelle Studiendesign vermieden wurde: Die Patienten wurden nicht mit fortschrittlichen bildgebenden Verfahren untersucht; die Forscher verwendeten eine veraltete Definition von hohem Risiko; und das Regime beinhaltete Dexamethason, was es unmöglich machte, den Effekt von Lenalidomid zu isolieren, sagte er.
„Die Tatsache, dass in der Studie keine moderne Bildgebung verwendet wurde, ist wichtig, weil Patienten mit negativen Röntgenbildern durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET) eine Knochenerkrankung haben können“, bemerkte Dr. Lonial. „In unserer Studie verlangten wir eine MRT-Untersuchung vor Studienbeginn, um sicher zu sein, dass wir keine Patienten einschlossen, die bereits ein Myelom hatten, was der Hauptkritikpunkt an der spanischen Studie war.“
E3A06 verzichtete auch auf Dexamethason, das den bösartigen Klon unterdrücken oder eliminieren und eine vorübergehende Reaktion hervorrufen kann, im Gegensatz zur Kontrolle des Klons, wie es das Ziel der Verwendung von Lenalidomid als Einzelwirkstoff war, sagte er.
Die frühere Studie hat daher – obwohl sie als wichtig angesehen wurde – den Standard der Behandlung nicht verändert, „aber jetzt“, so sagte er, „mit der E3A06-Studie, in Verbindung mit der PETHEMA-Studie, würden viele von uns argumentieren, dass ein frühes Eingreifen mit einer Präventionsstrategie das Risiko der Konversion zu einem symptomatischen Myelom reduzieren kann.“
Details zu E3A06
E3A06 war eine randomisierte, gruppenübergreifende Phase-III-Studie, in der die Wirkung von Lenalidomid als Einzelwirkstoff im Vergleich zur Beobachtung bei Patienten mit intermediärem oder hohem Risiko für ein schwelendes Myelom untersucht wurde. Voraussetzung für die Teilnahme waren ≥ 10 % Plasmazellen und ein abnormales Verhältnis der freien Leichtketten im Serum (< 0,26 oder > 1,65).
In einer anfänglichen Run-in-Phase der Phase II erhielten 44 Patienten Lenalidomid, um die Sicherheit zu demonstrieren. In der Phase-III-Studie wurden 182 Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder Lenalidomid (25 mg/d für 21 von 28 Tagen) oder der Beobachtung zugewiesen. Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den Studienarmen ähnlich. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 71 Monate für den Phase-II-Teil und 28 Monate für die Phase III. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben.
Signifikante Reduktion des Progressionsrisikos
Nach 3 Jahren waren 87% der Phase-II-Kohorte, die alle Lenalidomid erhielten, progressionsfrei, ebenso 78% nach 5 Jahren. Beim Phase-III-Vergleich betrugen die 1-Jahres-, 2-Jahres- und 3-Jahres-Raten des progressionsfreien Überlebens 98%, 93% und 91% für Lenalidomid gegenüber 89%, 76% bzw. 66% für die Beobachtung (Hazard Ratio = 0,28; P = .0005), wie in Tabelle 1 dargestellt. Die Gesamtansprechrate mit Lenalidomid betrug 47,7 % in der Phase-II-Studie und 48,9 % in der Phase-III-Studie, wobei in der Beobachtungsgruppe kein Ansprechen beobachtet wurde.
Interessanterweise zeigte sich, dass bei einer Aufteilung in Gruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko jede Untergruppe „fast gleich“ von einer frühen Intervention profitierte. „Dies deutet darauf hin, dass, während Hochrisiko-Patienten diejenigen sind, auf die wir jetzt abzielen, ein fruchtbares Gebiet für weitere Untersuchungen die intermediäre Gruppe sein könnte, für die bisher keine Studie einen Nutzen bei der Verhinderung einer symptomatischen Erkrankung gezeigt hat. Wir sehen zwar einen Nutzen für die Patienten mit mittlerem Risiko, aber die Gesamtüberlebenszeit ist zu kurz, um zu sagen, dass diese Patienten alle behandelt werden sollten“, schloss er.
Patienten mit niedrigem, mittlerem Risiko wurden in die Studie aufgenommen, als die Zulassungskriterien für nur leicht abnormale Verhältnisse der freien Leichtketten gelockert wurden. Obwohl auch sie von der Studie profitierten, sei dies keine Gruppe, die zum jetzigen Zeitpunkt für eine Behandlung in Frage käme, fügte er hinzu.
Nebenwirkungen
Nicht-hämatologische Toxizitäten der Grade 3 bis 4 wurden bei etwa 28 % der Patienten beobachtet, hämatologische Toxizitäten der Grade 3 bis 4 (vor allem Neutropenie) bei etwa 6 %. Die kumulative Inzidenz von invasiven sekundären primären Malignomen betrug 5,2 % unter Lenalidomid und 3,5 % unter Beobachtung.
Es gab keine Unterschiede in den Lebensqualitäts-Scores zwischen den Armen. Allerdings brachen 80 % der Patienten in Phase II und 51 % in Phase III das Lenalidomid ab.
Ausblick
Eine präventive Strategie für das schwelende Myelom sei wahrscheinlich weniger intensiv als die Behandlungsstrategien für die symptomatische Erkrankung, sagte er. „Wir konzentrieren uns darauf, die Immunüberwachung des bestehenden malignen Klons zu verbessern und diesen Klon am Fortschreiten zu hindern, im Gegensatz zur Ausrottung der Krankheit, die das Ziel der Behandlung ist“, sagte Dr. Lonial.
Laufende Studien verfolgen in der Tat aggressivere Interventionen, wie die Kombination von Lenalidomid, Dexamethason und Daratumumab oder andere neue Wirkstoffe. Andere Studien untersuchen den Nutzen der Induktionstherapie, der Konsolidierung, der Transplantation und der zweijährigen Erhaltungstherapie bei schwelender Erkrankung, sagte er.
„Wir wissen nicht, dass eine echte Behandlungsstrategie einen Unterschied macht, aber wir haben gezeigt, dass eine Intervention einen Unterschied machen kann“, sagte er. „Jetzt ist es an der Zeit, andere Ideen zu erforschen, mit intensiveren Schemata und mit einem anderen Fokus.“ ■
DISCLOSURE: Dr. Lonial hat Celgene, Bristol-Myers Squibb, Janssen Oncology, Novartis, GlaxoSmithKline, Amgen, AbbVie, Takeda, Merck und Juno Therapeutics konsultiert oder beraten; und hat Forschungsgelder von Celgene, Bristol-Myers Squibb und Takeda erhalten.
1. Lonial S, Jacobus SJ, Weiss M, et al: E3A06: Randomisierte Phase-III-Studie mit Lenalidomid versus alleiniger Beobachtung bei Patienten mit asymptomatischem, schwelendem multiplem Myelom mit hohem Risiko. 2019 ASCO Annual Meeting. Abstract 8001. To be presented June 2, 2019.
2. Mateos M-V, Hernandez M-T, Giraldo P, et al: Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 369:438-447, 2013.