Abstract

Primäre Leberkarzinoide sind seltene Tumoren, die oft erst in einem lokal fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden. Ihre primäre Natur kann nur nach gründlichen Untersuchungen und langfristiger Nachsorge zum Ausschluss eines anderen primären Ursprungs festgestellt werden. Wie bei den sekundären neuroendokrinen Lebertumoren bleibt die chirurgische Resektion die Hauptstütze der Therapie. Trotz ihrer Größe und oft zentralen Lage ist die Leberresektion oft durchführbar und bietet den meisten Patienten ein langfristiges Überleben und Heilung. Bei ausgewählten Patienten scheint eine Lebertransplantation eine gute Indikation für Tumoren zu sein, die sich nicht durch eine Leberresektion entfernen lassen. Ein aggressives chirurgisches Vorgehen ist daher gerechtfertigt. Wir berichten über ein großes und ungewöhnlich schnell wachsendes Leberkarzinoid, das bei einem Patienten, der auch vier Jahre nach der Operation noch krankheitsfrei ist, nur geringfügig resektabel erschien.

1. Einleitung

Mit weniger als 100 Berichten in der Literatur ist wenig über primäre Leberkarzinoide bekannt. Sie präsentieren sich oft als große, zentral gelegene Lebermassen, Merkmale, die von Resektionsversuchen abhalten können. Es gibt nur wenige Daten über das Ergebnis der chirurgischen Behandlung, aber diese Tumoren scheinen mit einer günstigen Prognose verbunden zu sein, was ein aggressives chirurgisches Vorgehen rechtfertigt. Hier wird ein Patient mit einem riesigen primären Leberkarzinoid vorgestellt, das nur geringfügig resektabel erschien und vier Jahre nach der chirurgischen Resektion krankheitsfrei ist.

2. Fallbericht

Eine 52-jährige Frau klagte über Müdigkeit und intermittierendes Fieber von einem Jahr Dauer. Es gab keine Anamnese von Leberversagen, Hämatemesis, Flush oder Diarrhöe. Sie hatte sich einer früheren Appendektomie unterzogen. Der abdominale Ultraschall zeigte eine heterogene 8 cm große fokale Leberläsion im rechten Lappen. Das einen Monat später durchgeführte kontrastmittelverstärkte CT zeigte eine solide 15 cm große Lebermasse mit einem hypodensen Kern, der auf ein atypisches Hämangiom hindeutete. Der Patient kam zwei Monate nach der ersten Ultraschalluntersuchung mit tastbarer Hepatomegalie zu uns. Die MR-Untersuchung zeigte eine hypervaskularisierte solitäre Leberläsion von 20 cm Größe (Abbildung 1). Der Verdacht auf Malignität wurde durch einen FDG-PET-Scan mit erhöhter Aufnahme erhärtet. Die Labordaten zeigten eine normale Leberfunktion und die Hepatitis-B- und -C-Serologien waren negativ. Serumtumormarker wie CEA, AFP, CA 12,5, CA 19,9 und NSE lagen im Normalbereich, während Chromogranin A mäßig erhöht war. Die 24-Stunden-Urinausscheidung von 5-HIAA war normal. Die Thorax-CT zeigte keine Anzeichen von Malignität. Bei der Gastroskopie und Koloskopie wurde kein Primärtumor gefunden. Die Laparoskopie zeigte, dass der rechte Leberlappen vollständig von einer polylobulierten festen weißen Masse besetzt war. Der linke Lappen erschien gesund und die Leberbiopsie bestätigte dies. Es gab keine serosalen Oberflächen-Tumorablagerungen und keine Lymphadenopathie an der Porta hepatis. Die Differentialdiagnose umfasste ein hepatozelluläres Karzinom, ein cholangiozelluläres Karzinom, eine hypervaskularisierte Metastase, ein Angiosarkom, ein Hämangioperizytom und einen neuroendokrinen Tumor.

Abbildung 1

Transversalschnitt der arteriellen Phase der Magnetresonanz: großer rechter Leberlappentumor mit früher peripherer Anreicherung und zentraler zystischer Komponente.

Bei der Laparotomie wurde eine gründliche Exploration der Bauchhöhle, des Dünndarms und des Mesenteriums durchgeführt, bevor eine erweiterte rechte Hepatektomie durchgeführt wurde. Das resezierte Präparat wog 2,2 kg und war fast vollständig von einer 22 cm großen soliden Masse mit einer großen zentralen zystischen Komponente eingenommen. Mikroskopisch zeigte der Tumor ein trabekuläres und pseudoglanduläres Muster und ein stark vaskuläres Stroma. Die Tumorzellen waren einheitlich und zeigten seltene Mitosen (<1 pro mm³). Bei der immunhistochemischen Untersuchung färbten die Tumorzellen positiv mit den Antikörpern Chromogranin A und Synaptophysin und waren negativ für die Antikörper Hepatozyt, AFP und CD56. Eine 10%ige Kernreaktivität für Ki-67 war vorhanden. Es gab eine intensive Expression von Somatostatin-Subtypen I und II-Rezeptoren, aber nicht Subtyp V.

Die endgültige Diagnose lautete: gut differenzierter, nicht sezernierender neuroendokriner Tumor. Weitere Untersuchungen einschließlich In111-DTPA-Octreotid-Scan, EUS des Pankreas, Schilddrüsen-US und Tc-Szintigraphie sowie Dünndarm-Barium-Studie ergaben keinen primären neuroendokrinen Tumor. Die Überprüfung der Pathologie der vorherigen Appendektomie war ebenfalls nicht aussagekräftig. Das postoperative Screening auf ein Rezidiv und den Nachweis eines möglichen Primärtumors umfasste eine MRT des Abdomens, eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs und alle 6 Monate eine Chromogranin-A-Bestimmung im Serum. Octreotid und FDG-PET-Scan sind jährlich vorgesehen. Bei der 48-monatigen Nachuntersuchung zeigt die Patientin keine Anzeichen eines Leberrezidivs oder das Auftreten eines Primärtumors oder eines sekundären extrahepatischen Tumors. Sie ist asymptomatisch und voll funktionsfähig.

3. Diskussion

Das Klassifizierungssystem der Weltgesundheitsorganisation für Karzinoide und pankreatische neuroendokrine Tumore von 2010 berücksichtigt die Anzahl der Mitosen pro 10 hochleistungsmikroskopische Felder oder den Prozentsatz der Tumorzellen, die positiv für das Ki-67-Antigen immunmarkieren. Diese Maße spiegeln die Proliferationsrate wider und korrelieren mit der Prognose. Karzinoide werden in drei Typen eingeteilt: (1) gut differenzierte Tumoren niedrigen Grades mit einer indolenten Entwicklung und einer guten Prognose, (2) mäßig differenzierte oder intermediäre Neoplasmen und (3) schlecht differenzierte oder hochgradige epitheliale Neoplasmen, die eine schlechte Prognose haben (Tabelle 1).

Weniger als 100 Patienten mit primären hepatischen Karzinoidtumoren (PHCT) sind berichtet worden, meist als Einzelfälle . Die beiden größten Serien umfassen 11 und 8 Patienten . Der Tumor tritt meist im mittleren Alter auf (Mittelwert 49,8 Jahre), wobei Frauen leicht überwiegen (58,5%). Karzinoidtumoren wachsen typischerweise langsam und werden erst in einem fortgeschrittenen Stadium klinisch sichtbar. Zu den Symptomen gehören abdominelle Schmerzen (44 %), abdominelle Masse (14,3 %) und Müdigkeit (7,1 %). Das Karzinoid-Syndrom, das durch Gesichtsröte, Bauchschmerzen, Durchfall, Keuchen und Rechtsherzversagen gekennzeichnet ist, tritt nur bei 16,7 % der Patienten auf. Cushing- und Zollinger-Ellison-Syndrome liegen bei 2,4 % bzw. 6 % der Patienten vor. Daher sind die meisten PHCTs nicht sezernierend, obwohl nur wenige Studien tatsächlich die Sekretion von Serotonin, Histamin, Bradykinin, Gastrin, vasoaktivem intestinalem Peptid, Insulin, Glukagon oder Prostaglandinen im systemischen Kreislauf untersucht haben. Die am häufigsten sezernierten Hormone waren Gastrin (10,1 %) und Chromogranin A (7,2 %).

Die Feststellung, dass es sich bei einem karzinoiden Lebertumor um ein primäres und nicht um ein sekundäres Vorkommen handelt, ist schwierig. Ein einzelner großer, zentral gelegener Tumor deutet auf einen Primärtumor hin, während sich neuroendokrine Lebermetastasen typischerweise als multiple diffuse Lebermassen präsentieren. Die Bauchspeicheldrüse ist die häufigste primäre Lokalisation (35 %) von neuroendokrinen Lebermetastasen. Bei 11-14% der Patienten mit Leberkarzinoiden wird jedoch kein Primärtumor gefunden. Gründliche prä- und intraoperative Untersuchungen sind erforderlich, bevor auf ein primäres Leberkarzinoid geschlossen werden kann. Dazu gehören Computertomographie, Magnetresonanz, CT- oder MR-Enteroklyse, Somatostatin-Szintigraphie, PET-Scan, Gastroskopie, Koloskopie, endoskopischer Ultraschall der Bauchspeicheldrüse, Bronchoskopie, Videokapsel-Endoskopie oder Ballon-Enteroskopie und operative Exploration. Bei Patienten, die sich zuvor einer Appendektomie unterzogen haben, sollte der Pathologiebericht zum Ausschluss eines Primärtumors überprüft werden. Selbst wenn nach gründlicher Untersuchung kein Primärtumor identifiziert wird, ist eine langfristige Reevaluation mit konventioneller Bildgebung, Octreotid-Scan und möglicherweise PET-Scan nützlich, um einen kleinen Primärtumor zu entdecken, der möglicherweise zunächst übersehen wurde.

Die beste Praxis für neuroendokrine Tumoren, die in die Leber metastasieren, bleibt die chirurgische Resektion sowohl des Primärtumors als auch der Lebermetastasen, wann immer dies möglich ist. Neuere Publikationen weisen auf einen Vorteil für eine aggressive Leberchirurgie bei lokal fortgeschrittenen und metastasierten NET in Bezug auf die Dauer und Lebensqualität hin. Die chirurgische Resektion scheint sogar für Patienten mit positiven Resektionsrändern von Vorteil zu sein. Eine Studie der Mayo Clinic zu sekundären Leber-NET zeigte keinen Unterschied im Überleben zwischen Patienten mit kompletter Resektion und solchen mit 90%iger Resektion der sekundären Leber. Gestützt auf eine Vier-Jahres-Überlebensrate von 75 % hielten die Autoren eine Resektion für indiziert, wenn der Primärtumor und mindestens 90 % der metastatischen Tumorlast in der Leber reseziert oder abgetragen werden konnten . Berichte zeigen 5-Jahres-Überlebensraten im Bereich von 47-92 % nach Resektion von NET-Lebermetastasen. Dies steht im Gegensatz zu einer 5-Jahres-Überlebensrate von 20-30 % bei historischen Kontrollen, die sich keiner Leberresektion unterzogen hatten. Die Rezidive, hauptsächlich in der Leber, sind jedoch weiterhin hoch (78%-84%) und treten im Median nach 19 Monaten auf. In jüngerer Zeit wurde eine Lebertransplantation (LT) bei ausgewählten Patienten vorgeschlagen, bei denen eine partielle Leberresektion nicht in Frage kam. Die ersten Ergebnisse waren aufgrund der fehlenden Patientenselektion enttäuschend. Nicht-karzinoide Tumore, nicht-gastrointestinale Karzinoide, hochgradige Tumore oder Tumore, die nicht durch die Pfortader entwässert werden, gelten als mit schlechteren Ergebnissen assoziiert . Eine retrospektive Analyse der Datenbank des United Network for Organ Sharing zu LT, die in den USA zwischen 1988 und 2008 durchgeführt wurde, umfasste 150 Patienten mit metastasierten NET, die eine Gesamtüberlebensrate von 81 %, 65 % bzw. 49 % nach 1, 3 und 5 Jahren hatten. Karzinoide und nicht-karzinoide Tumore hatten eine ähnliche Prognose. Die LT für NET bot eine ähnliche Überlebensrate wie die LT für hepatozelluläres Karzinom (HCC), eine gut etablierte und akzeptierte Behandlung von HCC. Die Tumorrezidive für metastasierte NET lagen bei 31 % und damit höher als die Tumorrezidive für HCC (10-15 %).

Da es nur sporadische Berichte gibt, gibt es derzeit keine etablierten Standards für die Behandlung von PHCT. Primäre Leberkarzinoide sind mit einer Resektabilitätsrate von 70%, einer 5-Jahres-Überlebensrate von 74-78% und einer 5-Jahres-Rezidivrate von 18% assoziiert. Daher kann nach der Resektion von PHCT ein besseres langfristiges krankheitsfreies Überleben erwartet werden als nach der Resektion von NETs anderen primären Ursprungs. Postoperative intraabdominelle Flüssigkeitsansammlungen und leberbezogene Komplikationen (Insuffizienz oder Pfortaderthrombose) hatten in einer Serie einen negativen Einfluss auf das Gesamtüberleben. Noch spärlicher sind die Daten zur LT bei PHCT. Es wurde über fünf Patienten berichtet, darunter 2 Männer und 3 Frauen im Alter von 35 bis 50 Jahren. Vier Patienten sind nach 38, 45, 95 und 120 Monaten noch am Leben und krankheitsfrei. Ein Patient hatte nach 54 Monaten ein Rezidiv in Leber und Mesenterium. Basierend auf diesem kleinen Datensatz scheint es, dass PHCT, die mit LT behandelt werden, eine bessere Prognose haben könnten als Leber-NET-Metastasen, die mit LT behandelt werden.

Bei Patienten mit inoperabler Erkrankung gibt es eine Vielzahl von palliativen Optionen, aber die Datenlage dazu ist sehr begrenzt. Systemisches 5-Fluorouracil führte bei 1 von 3 Patienten zu einem Downstaging der Erkrankung . Die Embolisation der Leberarterie kann ebenfalls wirksam sein, da Leberkarzinoide ihre Gefäßversorgung von der Leberarterie ableiten. Octreotid, ein Somatostatin-Analogon, kann die durch die Hormonausschüttung bedingten Symptome wirksam lindern, hat aber möglicherweise auch eine direkte antiproliferative Wirkung. Mit Octreotid gekoppelte, zielgerichtete Yttrium-90-Radionuklide haben ebenfalls eine gewisse therapeutische Wirkung gezeigt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass primäre hepatische Karzinoidtumoren selten sind und ihre primäre Natur nur nach gründlichen Untersuchungen und langfristiger Nachbeobachtung festgestellt werden kann, um einen anderen primären Ursprung auszuschließen. Ihre große Größe und oft zentrale Lage innerhalb der Leber sollte den Chirurgen nicht davon abhalten, eine Resektion zu versuchen, da ein langfristiges Überleben und Heilung zu erwarten ist. Bei ausgewählten Patienten, bei denen eine partielle Leberresektion nicht möglich ist, kann eine Lebertransplantation in Betracht gezogen werden.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt bezüglich der Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.