Drugs in Pregnancy and Lactation: Tenth Edition

HYDROXYZIN

Antihistaminikum

SCHWANGERSCHAFT EMPFEHLUNG: Humandaten deuten auf ein geringes Risiko hin

STILLEMPFEHLUNG: Keine Humandaten – wahrscheinlich verträglich

ZUSAMMENFASSUNG FÜR DIE ERNÄHRUNG

In Tierstudien wurden hohe Dosen von Hydroxyzin mit Entwicklungstoxizität (strukturelle Anomalien und Tod) in Verbindung gebracht, aber die Humandaten deuten auf ein geringes Risiko hin. Obwohl in einer Überwachungsstudie ein erhöhtes Risiko für Mundspalten festgestellt wurde, wurde dieser Defekt in anderen Studien nicht beobachtet. Bei zwei Neugeborenen, die kurz nach der Geburt exponiert wurden, wurde über Entzugserscheinungen oder Krampfanfälle berichtet.

ZUSAMMENFASSUNG DES FETALEN RISIKOS

Hydroxyzin gehört zur gleichen Verbindungsklasse wie Buclizin, Cyclizin und Meclizin. Das Medikament ist in hohen Dosen teratogen bei Mäusen und Ratten, aber nicht bei Kaninchen (1-5). Ein Bericht legt nahe, dass die Teratogenität von Hydroxyzin durch einen Metaboliten (Norchlorcyclizin) vermittelt wird, der vier Antihistaminika (Hydroxyzin, Buclizin, Meclizin und Chlorcyclizin) gemeinsam ist (3). Hochdosiertes Hydroxyzin (6-12 mg/kg/Tag) führte zu Aborten bei Rhesusaffen (6). Der Hersteller hält Hydroxyzin in der Frühschwangerschaft aufgrund fehlender klinischer Daten für kontraindiziert (1,2).

Es ist nicht bekannt, ob Hydroxyzin die menschliche Plazenta passiert. Das Molekulargewicht der freien Base (ca. 376) lässt vermuten, dass das Medikament zum Embryo und Fötus übertritt.

Bei 100 Patientinnen, die im 1. Trimenon mit oralem Hydroxyzin (50 mg täglich) gegen Übelkeit und Erbrechen behandelt wurden, wurde kein signifikanter Unterschied zu unbehandelten Kontrollen in Bezug auf fetale Verluste oder Anomalien gefunden (7). Eine Frau, die mit 60 mg/Tag Hydroxyzin während des 3. Trimesters behandelt wurde, brachte einen normalen Säugling zur Welt (8).

Das Collaborative Perinatal Project überwachte 50.282 Mutter-Kind-Paare, von denen 50 eine Exposition gegenüber Hydroxyzin im 1. Trimester hatten (9, S. 335-337, 341). Für die Anwendung zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Schwangerschaft wurden 187 Expositionen erfasst (9, S. 438). Anhand von fünf missgebildeten Kindern wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen der Anwendung im 1. Trimenon und angeborenen Defekten festgestellt.

In einer Überwachungsstudie von Medicaid-Empfängerinnen aus Michigan mit 229.101 abgeschlossenen Schwangerschaften, die zwischen 1985 und 1992 durchgeführt wurde, waren 828 Neugeborene im 1. Trimenon gegenüber Hydroxyzin exponiert (F. Rosa, persönliche Mitteilung, FDA, 1993). Insgesamt wurden 48 (5,8%) schwere Geburtsfehler beobachtet (42 erwartet). Spezifische Daten waren für sechs Defektkategorien verfügbar, darunter (beobachtet/erwartet) 9/8 kardiovaskuläre Defekte, 1/0,4 Spina bifida, 0/2 Polydaktylie, 2/1 Gliedmaßenreduktionsdefekte, 0/2 Hypospadie und 3/1 Mundspalten. Nur bei dem letztgenannten Defekt gibt es einen Hinweis auf einen möglichen Zusammenhang, aber auch andere Faktoren wie die Erkrankung der Mutter, gleichzeitiger Drogenkonsum und der Zufall können eine Rolle spielen.

Bei einem Neugeborenen, das während der gesamten Schwangerschaft gegenüber Hydroxyzin 600 mg/Tag exponiert war, wurde über einen Entzug berichtet (10). Die Mutter, die wegen eines schweren Ekzems und Asthmas behandelt wurde, wurde in den 3 Wochen vor der Entbindung auch mit Phenobarbital, 240 mg/Tag für 4 Tage und dann 60 mg/Tag, wegen einer leichten Präeklampsie behandelt. Die Symptome beim Neugeborenen, die teilweise 15 Minuten nach der Geburt begannen, bestanden aus schrillem Schreien, Nervosität mit klonischen Bewegungen der oberen Extremitäten, Reizbarkeit und schlechter Nahrungsaufnahme. Der vermutlich drogeninduzierte Entzug hielt ca. 4 Wochen an und klang schließlich nach 2 Wochen Therapie mit Phenobarbital und Methscopolamin vollständig ab. Dem Säugling ging es im Alter von 9 Monaten offenbar gut. Obwohl ein Phenobarbital-Entzug nicht ausgeschlossen werden konnte und der neonatale Entzug eine bekannte Komplikation bei der Anwendung von Phenobarbital in der Schwangerschaft ist, schloss der Autor, dass die Symptome beim Säugling primär durch Hydroxyzin verursacht wurden (10).

Ein Bericht aus dem Jahr 1996 beschreibt die Anwendung von Hydroxyzin, Droperidol, Diphenhydramin und Metoclopramid bei 80 Frauen mit Hyperemesis gravidarum (11). Das mittlere Gestationsalter zu Beginn der Behandlung betrug 10,9 Wochen. Alle Frauen erhielten ca. 200 mg/Tag Hydroxyzin in geteilter Dosierung für bis zu einer Woche nach der Entlassung aus dem Krankenhaus, und 12 (15 %) benötigten eine zweite Therapie aufgrund eines Wiederauftretens ihrer Symptome. Drei der Mütter (alle im 2. Trimester behandelt) brachten Nachkommen mit angeborenen Defekten zur Welt: Poland-Syndrom, fetales Alkoholsyndrom und Hydrozephalus und Hypoplasie der rechten Gehirnhälfte. Nur die letztgenannte Anomalie ist ein möglicher Medikamenteneffekt, aber die wahrscheinlichste Ursache wurde als Folge eines fetalen Gefäßunfalls oder einer Infektion in utero angenommen (11).

Eine Studie aus dem Jahr 2001, die eine ähnliche Behandlungsmethode wie die obige Studie anwendet, beschrieb die Anwendung von Droperidol und Diphenhydramin bei 28 Frauen, die wegen Hyperemesis gravidarum hospitalisiert wurden (12). Die Schwangerschaftsergebnisse in der Studiengruppe wurden mit einer historischen Kontrollgruppe von 54 Frauen verglichen, die eine konventionelle antiemetische Therapie erhalten hatten. Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus wurden orales Metoclopramid und Hydroxyzin eingesetzt. Die Therapie wurde in der Studien- und der Kontrollgruppe bei einem mittleren Gestationsalter von 9,9 bzw. 11,1 Wochen begonnen. Die Studiengruppe schien eine schwerere Erkrankung zu haben als die Kontrollgruppe, was durch einen größeren mittleren Gewichtsverlust gegenüber dem Gewicht vor der Schwangerschaft, 2,07 kg vs. 0,81 kg (ns), und einen etwas niedrigeren Serumkaliumspiegel, 3,4 vs. 3,5 mmol/L (ns), nahegelegt wurde. Im Vergleich zu den Kontrollen hatte die Droperidol-Gruppe eine kürzere Dauer des Krankenhausaufenthalts (3,53 vs. 2,82 Tage, p = 0,023), weniger Wiedereinweisungen (38,9 % vs. 14,3 %, p = 0,025) und niedrigere durchschnittliche Tageswerte für Übelkeit und Erbrechen (beide p <0,001). Es gab keine statistischen Unterschiede in den Ergebnissen (Studie vs. Kontrollen) in Bezug auf Spontanaborte (N = 0 vs. N = 2 ), elektive Aborte (N = 3 vs. N = 3 ), Apgar-Scores nach 1, 5 und 10 Minuten, Alter bei der Geburt (37,3 vs. 37,9 Wochen) und Geburtsgewicht (3114 vs. 3347 g) (12). Bei den Kontrollen gab es eine große Fehlbildung unbekannter Ursache, einen akardialen Fötus bei einem Drillingspaar und ein Neugeborenes mit einem Gendefekt (Turner-Syndrom). In der Droperidol-Gruppe gab es ebenfalls einen ungeklärten schweren Geburtsfehler (bilaterale Hydronephrose) und zwei genetische Defekte (Translokation der Chromosomen 3 und 7; Tyrosinämie) (12).

Eine 1997 veröffentlichte prospektive kontrollierte Studie untersuchte das teratogene Risiko von Hydroxyzin und Cetirizin (siehe auch Cetirizin) in der menschlichen Schwangerschaft (13). Insgesamt wurden 120 Schwangerschaften (zwei Sätze von Zwillingen) identifiziert, die entweder mit Hydroxyzin (N = 81) oder Cetirizin (N = 39) während der Schwangerschaft exponiert waren und mit 110 Kontrollen verglichen. Die Kontrollgruppe war hinsichtlich des mütterlichen Alters, des Rauchens und des Alkoholkonsums gematcht. Bei 53 (65 %) der Hydroxyzin-Fälle und bei 37 (95 %) der Cetirizin-Expositionen wurden die Medikamente während des 1. Trimesters aus verschiedenen Indikationen (z. B. Rhinitis, Urtikaria, pruriginöse urtikarielle Papeln und Plaques in der Schwangerschaft, Sedierung und andere nicht spezifizierte Gründe) eingenommen. Vierzehn Spontanaborte (Hydroxyzin 3, Cetirizin 6, Kontrollen 5) und 11 induzierte Aborte (Hydroxyzin 6, Kontrollen 5) traten in den drei Gruppen auf. Bei den Lebendgeburten gab es keine statistischen Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf das Geburtsgewicht, das Gestationsalter bei der Entbindung, die Rate an Kaiserschnitten oder die neonatale Notlage. In der Hydroxyzin-Gruppe wiesen zwei der Lebendgeborenen schwere Fehlbildungen auf: eines mit einem Ventrikelseptumdefekt und eines mit einem komplexen kongenitalen Herzfehler (ebenfalls exponiert gegenüber Carbamazepin). Ein dritter Säugling, der nach der Organogenese exponiert wurde, hatte ebenfalls einen Ventrikelseptumdefekt. Kleinere Anomalien wurden bei vier Hydroxyzin-exponierten Säuglingen beobachtet: je ein Fall von Hydrozele, Leistenbruch, Hypothyreose (die Mutter nahm auch Propylthiouracil) und Strabismus. Zwei kleinere Anomalien wurden bei Lebendgeborenen beobachtet, die während der Organogenese gegenüber Cetirizin exponiert waren: einer mit einer ektopischen Niere und einer mit nicht herabgestiegenen Hoden. Es wurden keine größeren Anomalien in dieser Gruppe beobachtet. In der Kontrollgruppe wurden keine größeren Fehlbildungen beobachtet, aber fünf Säuglinge hatten kleinere Defekte (dislozierte Hüfte, Wachstumshormonmangel, kurzes Zungenbändchen und zwei nicht spezifizierte Defekte). Statistisch gesehen gab es keine Unterschiede zwischen den Gruppen im Outcome (13).

Ein Artikel aus dem Jahr 1997 verglich die publizierten Schwangerschaftsergebnisse hinsichtlich angeborener Fehlbildungen verschiedener Antihistaminika der ersten und zweiten Generation (14). Basierend auf 995 Hydroxyzin-exponierten Lebendgeborenen reichte das relative Risiko für eine angeborene Fehlbildung von 1,2 (95% Konfidenzintervall 0,4-0,9) bis 3,4 (95% CI 1,6-17,9). Basierend auf der Analyse veröffentlichter Berichte kamen die Autoren zu dem Schluss, dass in der Schwangerschaft Chlorpheniramin das orale Antihistaminikum der Wahl ist und dass Diphenhydramin verwendet werden sollte, wenn ein parenterales Antihistaminikum erforderlich ist (14).

In einem Fallbericht aus dem Jahr 2005 wurden Krampfanfälle bei einem Neugeborenen beschrieben, das in der späten Schwangerschaft Hydroxyzin ausgesetzt war (15). Die 36-jährige Mutter begann in der 35. Schwangerschaftswoche mit der Einnahme von Hydroxyzin 150 mg/Tag gegen Angstzustände. Vier Wochen später wurde durch einen geplanten Kaiserschnitt ein 4,120 kg schwerer männlicher Säugling mit Apgar-Scores von 9 und 10 nach 1 bzw. 5 Minuten entbunden. Vier Stunden nach der Geburt entwickelte der Säugling klonische Bewegungen der oberen Extremitäten, die sich auf den gesamten Körper ausbreiteten, gefolgt von einem tonisch-klonischen Anfall von 4 Minuten Dauer. Es wurden keine weiteren Anfälle beobachtet und eine umfangreiche Untersuchung ergab keine Ursache für die Anfälle. Die Hydroxyzin-Plasmakonzentration bei der Mutter betrug 6 Stunden nach der Geburt 7,3 ng/ml (therapeutische Konzentrationen 50-90 ng/ml), während die Werte beim Säugling im Alter von 6 und 24 Stunden 7,4 bzw. 2,3 ng/ml betrugen. Im Alter von 6 Monaten war der Säugling wohlauf mit normalen neurologischen Entwicklungstests (15).

Während der Wehen hat sich Hydroxyzin als sicher und wirksam zur Linderung von Angstzuständen erwiesen (16,17). Es wurde kein Einfluss auf den Verlauf der Wehen oder auf die neonatalen Apgar-Scores beobachtet. In einer 1978 veröffentlichten Studie führte jedoch eine 75-mg-IM-Dosis, die während der Wehen verabreicht wurde, in 10 von 16 Fällen zu einer statistisch signifikanten Verringerung der Variabilität der fetalen Herzfrequenz (FHR) (18). Maximale Effekte auf die FHR wurden innerhalb von 25 Minuten beobachtet, danach kehrten sie zu normalen Werten zurück. Die Verabreichung von Hydroxyzin kurz vor der Entbindung reduziert die Thrombozytenaggregation beim Neugeborenen, aber die klinische Bedeutung ist nicht bekannt (19).

Zusammenfassung über die Stillzeit

Es wurden keine Berichte gefunden, die die Anwendung von Hydroxyzin während der Stillzeit beschreiben. Das Molekulargewicht (ca. 448) ist so gering, dass eine Ausscheidung in die Muttermilch erwartet werden sollte. Etwaige Auswirkungen auf den gestillten Säugling sind nicht bekannt.

1.Produktinformation. Vistaril. Pfizer, 1997.

2.Product information. Atarax. Pfizer, 1997.

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