Der Tumor auf der Mandel des Mannes hatte die Größe eines Eies; er wölbte sich aus seinem Hals und verdeckte so viel von seinem Hals, dass er kaum schlucken konnte. Abgemagert und schwach, hatte niemand große Hoffnung, dass er überleben würde. Ihm absichtlich Bakterien zu injizieren, die seine Haut mit Blasen übersähen und seine Temperatur in die Höhe treiben würden, hätte daher wie eine grausame Form der Folter geklungen. Aber William Coley, der Chirurg, der die Spritze setzte, hoffte, dass dies seine Rettung sein würde. Tatsächlich begann der Tumor des Patienten in den Monaten nach der Injektion im Mai 1891 zu schrumpfen, und im Oktober war er verschwunden.1 Der Mann lebte weitere acht Jahre, bevor der Krebs zurückfiel und ihn schließlich tötete.

Dies war einer der ersten Beweise dafür, dass die Stimulierung des Immunsystems – in diesem Fall durch das Auslösen einer Infektion – die Rückbildung von Krebserkrankungen bewirken konnte. In den folgenden Jahren verfeinerte Coley seine Technik und behauptete, viele weitere Patienten zu heilen, obwohl andere sich schwer taten, seine Ergebnisse zu replizieren, und nach seinem Tod im Jahr 1936 gerieten Coleys Gifte allmählich in Vergessenheit. Heute jedoch ist die Idee, das Immunsystem zur Krebsbekämpfung zu nutzen, wieder auf der Tagesordnung. Eine Reihe erfolgreicher Studien mit immunbasierten Medikamenten, so genannten Checkpoint-Blockern oder -Inhibitoren – ganz zu schweigen von der Genesung des ehemaligen US-Präsidenten Jimmy Carter von einem Melanom – haben die Investitionen der Pharmaunternehmen in dieses Gebiet in die Höhe schnellen lassen. Die Immuntherapie steht auch im Mittelpunkt der kürzlich in den USA gestarteten „Cancer MoonShot“-Initiative, deren Ziel es ist, bis 2020 ein auf Impfstoffen basierendes Heilmittel für Krebs zu finden.

Ein sich wandelnder Feind

Ist diese Aufregung gerechtfertigt? Die Geschichte lehrt uns, dass Krebs ein sich wandelnder Feind ist, und molekulare Therapien – früher als Wunderwaffe gegen Krebs gehypt – waren weniger erfolgreich, als viele ursprünglich gehofft hatten. Es gibt jedoch mehrere Gründe, die dafür sprechen, dass immunbasierte Therapien besser abschneiden könnten. Der erste ist das immunologische Gedächtnis, was bedeutet, dass Zellen des Immunsystems, die einmal mit der Bekämpfung eines Tumors begonnen haben, dies auch weiterhin tun sollten – selbst wenn der Krebs verschwindet und zu einem späteren Zeitpunkt wiederkehrt. Das Immunsystem ist auch in der Lage, sich an Veränderungen bei seinen Feinden anzupassen, und zwar durch Phänomene wie die Epitopausbreitung, bei der Immunzellen sich diversifizieren, um mehrere Ziele anzugreifen und nicht nur das eine, mit dem sie begonnen haben. „Das bedeutet, selbst wenn sich Tumorzellen weiterentwickeln und Subklone entstehen, kann es möglich sein, dass die Immunantwort diese weiterhin erkennt“, sagt Peter Johnson, Professor für medizinische Onkologie an der Universität Southampton und leitender Kliniker für Cancer Research UK. „Die Entstehung von Resistenzen ist ein Problem für molekulare Therapien.“

Modernes Interesse an der Nutzung des Immunsystems besteht seit den 1980er Jahren, als Experimente an Mäusen zeigten, dass es möglich war, sie gegen die Entwicklung eines bestimmten Tumortyps zu immunisieren, wenn die Krebszellen zunächst durch Bestrahlung oder Chemikalien mutiert wurden.2 Zuvor waren viele Wissenschaftler davon ausgegangen, dass Krebszellen unseren eigenen Zellen zu ähnlich sind, als dass das Immunsystem sie erkennen könnte. Eines der Hauptprobleme scheint darin zu bestehen, diese anfängliche Erkennung der Krebszellen in einen vollwertigen Immunangriff auf sie zu verwandeln.

Der Aufstieg der monoklonalen Antikörper

Ein wichtiger Wendepunkt war die Entwicklung von monoklonalen Antikörpern, die gegen ein Protein von Interesse gezüchtet und dann in großen Mengen hergestellt werden können. Einer der ersten monoklonalen Antikörper, der verfügbar wurde, war Rituximab, das an ein Molekül namens CD20 auf der Oberfläche von Immunzellen, den B-Zellen, bindet und sie zerstört. Da dysfunktionale B-Zellen die Ursache für viele Lymphome und Leukämien sind, ist dies eine hervorragende Möglichkeit, sie aus dem Körper zu entfernen. „Von dem Moment an, als Rituximab als weit verbreitete Behandlung für Lymphome eingeführt wurde, haben wir einen Rückgang der Sterblichkeitsraten gesehen“, sagt Johnson. Andere monoklonale Antikörper zur Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten folgten bald, darunter Trastuzumab (Herceptin) und Bevacizumab (Avastin). Die wirklich große Veränderung auf dem Gebiet – und die, die derzeit für die ganze Aufregung sorgt – war jedoch der Einsatz von Antikörpern, die nicht die Tumorzellen selbst, sondern die Kontrollprozesse des Immunsystems angreifen.

Bremsen

Aufgrund seiner zerstörerischen Kraft hat das Immunsystem ein ganzes Repertoire an regulatorischen Prozessen entwickelt, um sicherzustellen, dass seine volle Kraft nur unter den passenden Umständen entfesselt wird. „Es ist ein bisschen so, als würde man ein Auto mit einem Fuß auf dem Gaspedal und einem auf der Bremse gleichzeitig fahren; es gibt all diese Kontrollen und Gleichgewichte, die dazu führen, dass die Immunantwort auf kontrollierte Weise zunimmt oder abnimmt“, sagt Dr. John Maher, Clinical Senior Lecturer in Immunologie am King’s College London.

Viele dieser Interaktionen finden in Form von molekularen Handshakes zwischen Proteinen auf den Oberflächen verschiedener Immunzellen statt – oder sogar auf dem Tumor selbst. Zum Beispiel besitzen T-Zellen auf ihrer Oberfläche ein Protein namens PD-1, das mit einem anderen Protein namens PD-L1 interagiert, das einige Tumorzellen in großer Menge produzieren. Wenn es zu diesem Handschlag kommt, werden die T-Zellen gebremst und ermutigt, das Feuer einzustellen, anstatt den Tumor anzugreifen.

Pembrolizumab – das Medikament, dem Jimmy Carter seine Heilung vom Melanom zuschreibt – wird als Checkpoint-Blocker bezeichnet. Es bindet an PD-1 und blockiert es, wodurch es die T-Zellen effektiv ausbremst und ihnen eine effektive Krebsbekämpfung ermöglicht.

Nur wenig später als die Checkpoint-Blocker werden Antikörper entwickelt, die spezifische Immunantworten einschalten sollen, z. B. solche, die auf CD40 auf antigenpräsentierenden Zellen (APCs) zielen. APCs sind dafür verantwortlich, T-Zellen die bestimmten Proteine (sogenannte Antigene) zu zeigen, auf die sie reagieren sollen, und damit die Immunantwort auszulösen; Antikörper, die an CD40 binden, scheinen APCs zu aktivieren.

Allerdings sind solche antikörperbasierten Therapien kein Allheilmittel. Nehmen wir die Checkpoint-Blocker: Sie scheinen bei Krebsarten mit hoher Mutationslast (d.h. vielen Veränderungen in der DNA) am wirksamsten zu sein – also bei Haut- oder Lungenkrebs, der oft nach einer Schädigung durch UV-Licht oder Karzinogene entsteht -, aber selbst dann sprechen nur etwa 20-30% der Menschen auf sie an. „Die traurige Realität ist, dass Checkpoint-Blocker bei der Mehrheit der Patienten nicht wirken, und so gibt es immer noch einen großen ungedeckten Bedarf an zusätzlichen Ansätzen“, sagt Maher.

Eine kombinierte Antwort

Ein solcher Ansatz beinhaltet eine grundlegende Umgestaltung der T-Zellen. Einmal in Gang gesetzt, sind T-Zellen hocheffektive Krebskiller, aber Tumore haben viele Möglichkeiten entwickelt, sich vor ihnen zu verstecken. Antikörper hingegen sind extrem gut darin, Tumore aufzuspüren, aber nicht so gut darin, sie zu zerstören. Chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen sind Hybride aus beiden: T-Zellen, die Forscher aus dem Blut eines Patienten entnommen und mit der genetischen Anweisung versehen haben, neben ihrem üblichen T-Zell-Rezeptor auch krebsjagende Antikörper zu produzieren. Einige von ihnen enthalten auch zusätzliche Signalelemente, die die Reaktion der T-Zelle verstärken, sobald sie an ihr Ziel gebunden hat. Diese CAR-T-Zellen werden dann wieder in den Patienten injiziert und ihrer Arbeit überlassen.

Die Wahl des richtigen molekularen Ziels ist entscheidend: Wird es falsch gewählt, beginnen die T-Zellen, gesundes Gewebe anzugreifen. Aber Targets zu finden, die nur auf Krebszellen exprimiert werden, ist schwierig, weil Krebszellen aus unserem eigenen Gewebe stammen. Die bisher größte Erfolgsgeschichte sind CAR-T-Zellen, die so entwickelt wurden, dass sie ein Molekül namens CD19 erkennen, das sowohl auf bösartigen als auch auf gesunden B-Zellen vorkommt. Eine Pilotstudie mit drei Patienten mit fortgeschrittener chronischer lymphatischer Leukämie, denen diese Zellen injiziert wurden, zeigte, dass sie tatsächlich ihre Ziele aufspüren und zerstören können – und eine Population von Gedächtniszellen erzeugen, die potenziell Krebszellen zerstören könnten, wenn sie zurückkehren.3 Allerdings gibt es einen Haken: Sie zerstören auch gesunde B-Zellen. Das ist kein Problem, denn wir können ihre Hauptfunktion replizieren, indem wir den Patienten eine Antikörper-Ersatztherapie geben; bei Tumoren, die andere Gewebe wie die Leber oder das Gehirn befallen, wäre das jedoch nicht so einfach.

Target limitations

„Der Heilige Gral für CAR-T-Zellen ist die Identifizierung von Zielmolekülen, die auf einem beträchtlichen Anteil von Tumoren oder Leukämien exprimiert werden und auf der Oberfläche gesunder Zellen nicht nachgewiesen werden können“, sagt Maher. „Aber das ist eine sehr, sehr kurze Liste.“ Eine weitere potenzielle Hürde für Forscher, die CAR-T-Zellen entwickeln, ist die Möglichkeit, dass Krebszellen mutieren, so dass sie das Ziel der T-Zelle nicht mehr exprimieren. Um dem entgegenzuwirken, entwickelt Mahers Gruppe T-Zellen, die eine ganze Gruppe von Proteinen, die so genannte ErbB-Familie, erkennen, die in eine Reihe von verschiedenen Krebsarten verwickelt ist. „Es ist eine Sammlung von acht verschiedenen Zielen, was es für den Tumor schwierig macht, nur eines davon auszuschalten“, sagt Maher. ErbB-Proteine werden auch von gesunden Zellen produziert, aber Maher umgeht dies, indem er die T-Zellen direkt in den Tumor und nicht in das Blut injiziert. Sein Team führt derzeit eine Sicherheitsstudie an unheilbar kranken Patienten mit Kopf- und Halskrebs durch. Es besteht kein Zweifel, dass CAR-T-Zellen ein außerordentlich cleveres Mittel zur Manipulation des Immunsystems sind, aber ob sie jemals eine gängige Krebstherapie werden, ist weniger sicher. „Wir sehen eine enorme Wirksamkeit bei der akuten lymphoblastischen Leukämie, was für große Aufregung gesorgt hat“, sagt Maher. „Allerdings ist dies eine sehr toxische Behandlung.“

Vorbeugende Maßnahmen

Die Immunzellen einzelner Patienten zu manipulieren, ist zudem extrem arbeitsintensiv und damit kostspielig. Viel besser wäre es, einen Weg zu finden, Krebserkrankungen gar nicht erst entstehen zu lassen. Zum einen ist es einfacher, eine Immunreaktion gegen einen Tumor aufzubauen, wenn er noch in den Kinderschuhen steckt, bevor er ein Stützgewebe, das sogenannte Stroma, gebildet hat, das ihn weitgehend vor dem Immunsystem schützt. „Solide Tumore bauen eine riesige Mauer um sich herum auf, während sie wachsen“, sagt Maher.

Einen solchen präventiven Krebsimpfstoff gibt es bereits. Der HPV-Impfstoff zielt auf Proteine, die vom humanen Papillomavirus gebildet werden – der Hauptursache für Gebärmutterhalskrebs weltweit. Andere Viren wie Epstein-Barr- und Hepatitis-B-Viren werden ebenfalls mit bestimmten Krebsarten in Verbindung gebracht, aber die meisten entstehen durch genetische Mutationen, was die Suche nach einem Impfstoffziel etwas schwieriger macht. „Die Schwierigkeit besteht darin, dass, wenn es kein Virus gibt, es auch nichts Fremdes gibt, das das Immunsystem erkennen könnte“, sagt Professor Roy Bicknell, Leiter der Cancer Research UK Angiogenesis Group an der Universität Birmingham.

Die Geschichte lehrt uns, dass Krebs ein formwandelnder Feind ist, und molekulare Therapien waren weniger erfolgreich, als viele zunächst gehofft hatten

Ein Ansatz könnte sein, die mutierten Proteine zu bekämpfen, die das Wachstum von Krebszellen antreiben, wie das Protein KRAS, das in 95 % der Bauchspeicheldrüsenkrebsfälle involviert ist. Aber solche Proteine befinden sich oft im Zytoplasma der Zellen und nicht auf ihrer Oberfläche. Immunzellen können trotzdem auf sie reagieren, aber eher gegen kleine Fragmente des Proteins als gegen das Ganze. Das bedeutet, dass sie auf T-Zellen abzielen und nicht auf Antikörper-produzierende B-Zellen, wie es bei herkömmlichen Impfstoffen der Fall ist. „T-Zellen können kleine Proteinveränderungen innerhalb der Zelle sehen, Antikörper sehen nur ein ganzes Protein“, erklärt Professor Elizabeth Jaffee, stellvertretende Direktorin des Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center an der Johns Hopkins University in Baltimore, USA.

Sie entwickelt einen präventiven Krebsimpfstoff auf der Basis von Listeria , einem Bakterium, das im Inneren menschlicher Zellen wächst und sich vermehrt, und nutzt ihn, um Proteine wie mutiertes KRAS an die Antikörper-präsentierenden Zellen zu liefern, die den T-Zellen Proteinfragmente zeigen. Diese Art von Ansatz könnte bei Krebsarten funktionieren, die stark mit einer bestimmten Mutation assoziiert sind, wie z. B. Bauchspeicheldrüsenkrebs. Aber für viele Krebsarten ist es viel schwieriger zu erraten, was die Mutation sein könnte, so dass es unwahrscheinlich ist, dass es zu einem universellen Krebsimpfstoff führt.

Attacking the support system

Aber das könnte noch möglich sein. Anstatt zu rätseln, welche Mutationen eines Tages im Körper auftreten könnten und dagegen zu impfen, konzentriert Roy Bicknell seine Bemühungen stattdessen auf etwas, das alle soliden Tumore zum Wachsen brauchen: eine Blutversorgung. „Wir wissen, dass die Blutgefäße in Tumoren strukturell und genetisch sehr unterschiedlich zu denen in gesundem Gewebe sind“, sagt er. So hat er vier Proteine identifiziert, die in den Blutgefäßen von soliden Tumoren stark exprimiert sind. Die gleichen Proteine werden auch von menschlichen Embryonen produziert, wenn sie zum ersten Mal ein Gefäßsystem anlegen, aber sie scheinen nicht von gesunden Erwachsenen gebildet zu werden. „Das bedeutet, dass wir sie möglicherweise angreifen können“, sagt Bicknell.

Sein Team hat CAR-T-Zellen gegen eines dieser Proteine, genannt CLEC14a, entwickelt. Er arbeitet aber auch an einem präventiven Impfstoff, der die Blutgefäße zerstören könnte, die ein junger Tumor zu wachsen beginnt, und ihn so in seinem Wachstum stoppt. Bisher haben sie gezeigt, dass dies bei Mäusen möglich ist.4 „Wir haben gezeigt, dass, wenn man Mäuse gegen die Tumorgefäße impft, man eine starke Anti-Tumor-Wirkung erhält“, sagt Bicknell.

Die eigentliche Herausforderung bei diesem und anderen präventiven Krebsimpfstoffen wird sein, zu beweisen, dass sie beim Menschen funktionieren. Die meisten Krebsarten brauchen Jahrzehnte, um sich zu entwickeln; wenn man jetzt Probanden impfen würde, müsste man sehr lange warten, um herauszufinden, ob der Impfstoff tatsächlich Krebserkrankungen verhindert hat.

Moonshot-Herausforderung

Das Ziel, Krebs mit dem Immunsystem zu heilen, als „Moonshot“ zu bezeichnen, ist eine Untertreibung. Die Herausforderungen sind vielfältig, und wenn wir jemals Erfolg haben, wird es wahrscheinlich eher das Ergebnis einer Kombination von Ansätzen sein – nicht alle davon immunologisch – als ein einzelner. Aber in einem Punkt hatte William Coley recht: Unser Körper ist in der Lage, Krebs abzustoßen, wenn er den richtigen Reiz erhält. Wir müssen nur die komplizierte Abfolge der Knöpfe lernen, die gedrückt werden müssen.

Dieser Artikel wurde von Linda Geddes als Teil des BSI-Berichts „60 Jahre Immunologie: Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft“ geschrieben. Dieser Artikel ist lizenziert unter der Creative Commons Attribution-NoDerivative Licence (CC BY-ND 4.0). Zusätzliche Genehmigungen müssen möglicherweise von den Inhabern der Bildlizenzen eingeholt werden.