CLINICAL PHARMACOLOGY
Allgemein
Propranolol ist ein nichtselektiver, beta-adrenerger Rezeptor-Blocker, der keine andere Aktivität des autonomen Nervensystems besitzt. Es konkurriert spezifisch mit beta-adrenergen Rezeptor-stimulierenden Substanzen um verfügbare Rezeptorstellen. Wenn der Zugang zu Beta-Rezeptorstellen durch Propranolol blockiert wird, werden die chronotropen, inotropen und vasodilatatorischen Reaktionen auf die beta-adrenerge Stimulation proportional verringert. Bei Dosierungen, die größer sind als die für die Betablockade erforderliche, übt Propranolol auch eine Aquinidin-ähnliche oder Anästhetikum-ähnliche Membranwirkung aus, die das kardiale Aktionspotential beeinflusst. Die Bedeutung der Membranwirkung bei der Behandlung von Arrhythmien ist ungewiss.
Inderal LA sollte nicht als einfacher mg-für-mg-Ersatz für herkömmliches Propranolol betrachtet werden, und die erreichten Blutspiegel entsprechen nicht denen (sind niedriger), die bei zwei- bis viermal täglicher Verabreichung der gleichen Dosis erreicht werden (siehe ANWENDUNG UND VERABRECHNUNG). Bei der Umstellung auf Inderal LA von herkömmlichem Propranolol sollte eine mögliche Notwendigkeit einer Retitration nach oben in Betracht gezogen werden, insbesondere zur Aufrechterhaltung der Wirksamkeit am Ende des Dosierungsintervalls. In den meisten klinischen Situationen, wie z. B. bei Bluthochdruck oder Angina pectoris, bei denen es nur eine geringe Korrelation zwischen Plasmaspiegeln und klinischer Wirkung gibt, ist Inderal LA therapeutisch äquivalent zur gleichen mg-Dosis von konventionellem Inderal, wie anhand der 24-Stunden-Wirkung auf den Blutdruck und auf die 24-Stunden-Wirkung bei körperlicher Anstrengung in Bezug auf Herzfrequenz, systolischen Druck und Pulsdruckprodukt festgestellt wurde.
Wirkmechanismus
Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Propranolol ist nicht bekannt. Zu den Faktoren, die möglicherweise an der blutdrucksenkenden Wirkung beteiligt sind, gehören: (1) verringerte Herzleistung, (2) Hemmung der Reninfreisetzung durch die Nieren und (3) Verminderung des tonischen sympathischen Nervenausstroms aus den vasomotorischen Zentren im Gehirn. Obwohl der periphere Gesamtwiderstand anfänglich ansteigen kann, pendelt er sich bei chronischer Anwendung von Propranolol auf oder unter das Niveau vor der Behandlung ein. Die Auswirkungen von Propranolol auf das Plasmavolumen scheinen geringfügig und etwas variabel zu sein.
Bei Angina pectoris reduziert Propranolol im Allgemeinen den Sauerstoffbedarf des Herzens bei jeder gegebenen Anstrengung, indem es die Katecholamin-induzierten Erhöhungen der Herzfrequenz, des systolischen Blutdrucks und der Geschwindigkeit und des Ausmaßes der Myokardkontraktion blockiert. Propranolol kann den Sauerstoffbedarf erhöhen, indem es die linksventrikuläre Faserlänge, den diastolischen Enddruck und die systolische Auswurfzeit erhöht. Der physiologische Nettoeffekt der beta-adrenergen Blockade ist in der Regel vorteilhaft und äußert sich während der Belastung durch ein verzögertes Auftreten von Schmerzen und eine erhöhte Arbeitsleistung.
Propranolol übt seine antiarrhythmischen Effekte in Konzentrationen aus, die mit der beta-adrenergen Blockade assoziiert sind, und dies scheint der wichtigste antiarrhythmische Wirkmechanismus zu sein. In Dosierungen, die höher sind als für die Betablockade erforderlich, übt Propranolol auch eine chinidinähnliche oder anästhesieähnliche Membranwirkung aus, die das kardiale Aktionspotenzial beeinflusst. Die Bedeutung der Membranwirkung bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen ist unklar.
Der Mechanismus der migränehemmenden Wirkung von Propranolol ist nicht bekannt. Beta-adrenerge Rezeptoren wurden in den Pialgefäßen des Gehirns nachgewiesen.
Pharmakolinetik und Arzneimittelmetabolismus
Absorption
Propranolol ist hoch lipophil und wird nach oraler Gabe fast vollständig resorbiert. Es unterliegt jedoch einem hohen First-Pass-Metabolismus in der Leber und im Durchschnitt erreichen nur etwa 25 % des Propranolols den systemischen Kreislauf. Inderal LA Kapseln (60, 80, 120 und 160 mg) setzen PropranololHCl mit einer kontrollierten und vorhersagbaren Rate frei. Spitzenblutspiegel nach der Einnahme von Inderal LA treten nach etwa 6 Stunden auf.
Die Wirkung von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Inderal LA wurde nicht untersucht.
Verteilung
Zirka 90 % des zirkulierenden Propranolols sind an Plasmaproteine (Albumin und Alpha-1-Säureglykoprotein) gebunden. Die Bindung ist enantiomerselektiv. Das S(-)-Enantiomer ist bevorzugt an alpha-1-Glykoprotein und das R(+)-Enantiomer bevorzugt an Albumin gebunden. Das Verteilungsvolumen von Propranolol beträgt ca. 4 Liter/kg.
Propranolol überwindet die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta und geht in die Muttermilch über.
Metabolismus und Elimination
Propranolol wird extensiv metabolisiert, wobei die meisten Metaboliten im Urin erscheinen. Propranolol wird über drei primäre Wege metabolisiert: aromatische Hydroxylierung (hauptsächlich 4-Hydroxylierung), N-Dealkylierung, gefolgt von weiterer Seitenkettenoxidation, und direkte Glucuronidierung. Es wurde geschätzt, dass der prozentuale Anteil dieser Wege am Gesamtmetabolismus 42 %, 41 % bzw. 17 % beträgt, jedoch mit erheblichen Schwankungen zwischen den Individuen. Die vier Hauptmetaboliten sind Propranolol-Glucuronid, Naphthyloxymilchsäure und Glucuronsäure sowie Sulfatkonjugate von 4-Hydroxy-Propranolol.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die aromatische Hydroxylierung von Propranolol hauptsächlich durch das polymorphe CYP2D6 katalysiert wird. Die Seitenkettenoxidation wird hauptsächlich durch CYP1A2 und in gewissem Umfang durchCYP2D6 vermittelt. 4-Hydroxy-Propranolol ist ein schwacher Inhibitor von CYP2D6.
Propranolol ist auch ein Substrat von CYP2C19 und ein Substrat für den intestinalen Efflux-Transporter, pglycoprotein(p-gp). Studien deuten jedoch darauf hin, dass p-gp für die intestinale Resorption vonPropranolol im üblichen therapeutischen Dosisbereich nicht dosislimitierend ist.
Bei gesunden Probanden wurde kein Unterschied zwischen CYP2D6-Extensive-Metabolisierern (EMs) und Poor-Metabolisierern (PMs) in Bezug auf die orale Clearance oder Eliminationshalbwertszeit beobachtet. Die partielle Clearance von 4-Hydroxypropranolol war bei EMs signifikant höher und die von Naphthyloxymilchsäure signifikant niedriger als bei PMs.
Bei Messung im Steady-State über einen Zeitraum von 24 Stunden liegen die Flächen unter der Propranolol-Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUCs) für die Inderal LA Kapseln bei etwa 60 % bis 65 % der AUCs für eine vergleichbare geteilte Tagesdosis von Inderal Tabletten. Die niedrigeren AUCs für die Inderal LA-Kapseln sind auf den stärkeren hepatischen Metabolismus von Propranolol zurückzuführen, der aus der langsameren Absorptionsrate von Propranolol resultiert. Über einen Zeitraum von vierundzwanzig (24) Stunden sind die Blutspiegel für etwa zwölf (12) Stunden ziemlich konstant und nehmen dann exponentiell ab. Die scheinbare Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 10 Stunden.
Enantiomere
Propranolol ist ein racemisches Gemisch aus zwei Enantiomeren, R(+) und S(-). Das S(-)-Enantiomer ist bei der Blockade von beta-adrenergen Rezeptoren etwa 100-mal so stark wie das R(+)-Enantiomer. Bei normalen Probanden, die orale Dosen von racemischem Propranolol erhielten, überstiegen die Konzentrationen des S(-)-Enantiomers die des R(+)-Enantiomers infolge des stereoselektiven hepatischen Metabolismus um 40-90 %. Die Clearance des pharmakologisch aktiven S(-)-Propranolols ist nach intravenöser und oraler Gabe geringer als die des R(+)-Propranolols.
Besondere Population
Geriatrie
Die Pharmakokinetik von Inderal LA wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht.
In einer Studie mit 12 älteren (62-79 Jahre) und 12 jungen (25-33 Jahre) gesunden Probanden war die Clearance des S-Enantiomers von Propranolol bei den älteren Probanden verringert. Darüber hinaus war die Halbwertszeit des S-Enantiomers von Propranolol bei älteren Probanden im Vergleich zu jungen Probanden verlängert (11 Stunden vs. 5 Stunden).
Die Clearance von Propranolol ist mit zunehmendem Alter aufgrund einer Abnahme der Oxidationskapazität (Ringoxidation und Seitenkettenoxidation) verringert. Die Konjugationskapazität bleibt unverändert. In einer Studie mit 32 Patienten im Alter von 30 bis 84 Jahren, die eine Einzeldosis von 20 mg Propranolol erhielten, wurde eine inverse Korrelation zwischen dem Alter und der teilweisen metabolischen Clearance zu 4-Hydroxypropranolol (40HP-Ringoxidation) und zu Naphthoxymilchsäure (NLA-Seitenkettenoxidation) gefunden. Es wurde keine Korrelation zwischen dem Alter und der partiellen metabolischen Clearance zu Propranolol-Glucuronid (PPLG-Konjugation) gefunden.
Geschlecht
In einer Studie mit 9 gesunden Frauen und 12 gesunden Männern beeinflusste weder die Gabe von Testosteron noch der regelmäßige Verlauf des Menstruationszyklus die Plasmabindung der Propranolol-Enantiomere. Im Gegensatz dazu zeigte sich eine signifikante, wenn auch nicht enantioselektive Verminderung der Bindung von Propranolol nach Behandlung mit Ethinylestradiol. Diese Ergebnisse stehen im Widerspruch zu einer anderen Studie, in der die Verabreichung von Testosteron-Cypionat die stimulierende Rolle dieses Hormons auf den Propranolol-Metabolismus bestätigte und zu dem Schluss kam, dass die Clearance von Propranolol bei Männern von den zirkulierenden Testosteron-Konzentrationen abhängig ist.
Rasse
Eine Studie an 12 kaukasischen und 13 afroamerikanischen männlichen Probanden, die Propranolol einnahmen, zeigte, dass die Clearance von R(+)- und S(-)-Propranolol im Steady-State bei Afroamerikanern um 76 % bzw. 53 % höher war als bei Kaukasiern.
Chinesische Probanden hatten im Vergleich zu Kaukasiern einen größeren Anteil (18 % bis 45 % höher) an ungebundenem Propranolol im Plasma, was mit einer niedrigeren Plasmakonzentration von Alpha-1-Säureglykoprotein verbunden war.
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Inderal LA wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.
In einer Studie mit 5 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, 6 Patienten unter regelmäßiger Dialyse und 5 gesunden Probanden, die eine orale Einzeldosis von 40 mg Propranolol erhielten, waren die Spitzenplasmakonzentrationen (Cmax) von Propranolol in der Gruppe mit chronischer Niereninsuffizienz 2- bis 3-fach höher (161±41 ng/ml) als bei den Dialysepatienten (47±9 ng/ml) und den gesunden Probanden (26±1 ng/ml).Die Plasma-Clearance von Propranolol war bei den Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ebenfalls reduziert.
Studien haben über eine verzögerte Absorptionsrate und eine reduzierte Halbwertszeit von Propranolol bei Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades berichtet. Trotz dieser kürzeren Plasmahalbwertszeit waren die Spitzenplasmaspiegel von Propranolol bei diesen Patienten 3 bis 4 Mal höher und die Gesamtplasmaspiegel der Metaboliten bis zu 3 Mal höher als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion.
Chronische Niereninsuffizienz wurde mit einer Verringerung des Arzneimittelstoffwechsels über eine Herabregulierung der hepatischen Cytochrom-P450-Aktivität in Verbindung gebracht, was zu einer geringeren „First-Pass“-Clearance führt.Propranolol ist nicht signifikant dialysierbar.
Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Inderal LA wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.
Propranolol wird extensiv über die Leber metabolisiert. In einer Studie mit 6 Patienten mit Leberzirrhose und 7 gesunden Probanden, die 7 Tage lang einmal täglich 160 mg eines langwirksamen Propranolol-Präparats erhielten, war die Steady-State-Propranolol-Konzentration bei Patienten mit Leberzirrhose im Vergleich zu den Kontrollen um das 2,5-fache erhöht. Bei den Patienten mit Zirrhose erhöhte sich die Halbwertszeit nach einer einzelnen intravenösen Dosis von 10 mg Propranolol auf 7,2 Stunden im Vergleich zu 2,9 Stunden bei den Kontrollen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).
Arzneimittelwechselwirkungen
Alle Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen wurden mit Propranolol durchgeführt. Es liegen keine Daten zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Inderal LA Kapseln vor.
Wechselwirkungen mit Substraten, Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P-450-Enzymen
Da der Metabolismus von Propranolol mehrere Wege im Cytochrom-P-450-System (CYP2D6, 1A2, 2C19) involviert, kann die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die über einen oder mehrere dieser Stoffwechselwege verstoffwechselt werden oder die Aktivität (Induktion oder Hemmung) dieser Wege beeinflussen, zu klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen führen (siehe „Arzneimittelwechselwirkungen“ unter „VORSICHTSMASSNAHMEN“).
Substrate oder Inhibitoren von CYP2D6
Die Blutspiegel und/oder die Toxizität von Propranolol können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Substraten oder Inhibitoren von CYP2D6 wie Amiodaron, Cimetidin, Delavudin, Fluoxetin, Paroxetin, Chinidin und Ritonavir erhöht sein. Weder mit Ranitidin noch mit Lansoprazol wurden Wechselwirkungen beobachtet.
Substrate oder Inhibitoren von CYP1A2
Die Blutspiegel und/oder die Toxizität von Propranolol können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Substraten oder Inhibitoren von CYP1A2 wie Imipramin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Fluvoxamin, Isoniazid, Ritonavir, Theophyllin, Zileuton, Zolmitriptan und Rizatriptan erhöht sein.
Substrate oder Inhibitoren von CYP2C19
Die Blutspiegel und/oder die Toxizität von Propranolol können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Substraten oder Inhibitoren von CYP2C19, wie Fluconazol, Cimetidin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Tenioposid und Tolbutamid, erhöht sein. Mit Omeprazol wurde keine Wechselwirkung beobachtet.
Induktoren des hepatischen Arzneimittelstoffwechsels
Die Blutspiegel von Propranolol können durch die gleichzeitige Verabreichung mit Induktoren wie Rifampin, Ethanol, Phenytoin und Phenobarbital verringert werden. Zigarettenrauchen induziert ebenfalls den hepatischen Metabolismus und erhöht nachweislich die Clearance von Propranolol um bis zu 77 %, was zu verringerten Plasmakonzentrationen führt.
Kardiovaskuläre Arzneimittel
Antiarrhythmika
Die AUC von Propafenon wird durch die gleichzeitige Gabe von Propranolol um mehr als 200 % erhöht.
Der Metabolismus von Propranolol wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Chinidin reduziert, was zu einer zwei- bis dreifach erhöhten Blutkonzentration und einem höheren Grad der klinischen Betablockade führt.
Der Metabolismus von Lidocain wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Propranolol gehemmt, was zu einer 25%igen Erhöhung der Lidocain-Konzentration führt.
Kalziumkanalblocker
Die mittlere C und AUC von Propranolol werden durch die gleichzeitige Verabreichung von Nisoldipin um 50% bzw. 30% und durch die gleichzeitige Verabreichung von Nicardipin um 80% bzw. 47% erhöht.
Die mittlere C und AUC von Nifedipin werden durch die gleichzeitige Verabreichung von Propranolol um 64 % bzw. 79 % erhöht.
Propranolol hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Verapamil und Norverapamil. Verapamil hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Propranolol.
Nicht-kardiovaskuläre Arzneimittel
Migränemittel
Die Verabreichung von Zolmitriptan oder Rizatriptan zusammen mit Propranolol führte zu erhöhten Konzentrationen von Zolmitriptan (AUC um 56 % und Cmax um 37 % erhöht) oder Rizatriptan (AUC und Cmax um 67 % bzw. 75 % erhöht).
Theophyllin
Die gleichzeitige Gabe von Theophyllin mit Propranolol verringert die orale Clearance von Theophyllin um 30 % bis 52 %.
Benzodiazepine
Propranolol kann den Metabolismus von Diazepam hemmen, was zu erhöhten Konzentrationen von Diazepam und seinen Metaboliten führt. Diazepam verändert die Pharmakokinetik von Propranolol nicht.
Die Pharmakokinetik von Oxazepam, Triazolam, Lorazepam und Alprazolam wird durch die gleichzeitige Gabe von Propranolol nicht beeinflusst.
Neuroleptika
Die gleichzeitige Verabreichung von langwirksamem Propranolol in Dosen größer oder gleich 160 mg/Tag führte zu erhöhten Thioridazin-Plasmakonzentrationen im Bereich von 55 % bis 369 % und erhöhten Thioridazin-Metaboliten (Mesoridazin) Konzentrationen im Bereich von 33 % bis 209 %.
Die gleichzeitige Verabreichung von Chlorpromazin mit Propranolol führte zu einem Anstieg der Propranolol-Plasmaspiegel um 70 %.
Anti-Ulkus-Medikamente
Die gleichzeitige Verabreichung von Propranolol mit Cimetidin, einem unspezifischen CYP450-Inhibitor, erhöhte die AUC und Cmax von Propranolol um 46 % bzw. 35 %. Die gleichzeitige Verabreichung mit Aluminiumhydroxidgel (1200 mg) kann zu einer Abnahme der Propranolol-Konzentrationen führen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Metoclopramid mit dem langwirksamen Propranolol hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Propranolol.
Fettsenker
Die gleichzeitige Verabreichung von Cholestyramin oder Colestipol mit Propranolol führte zu einer Verringerung der Propranolol-Konzentrationen um bis zu 50 %.
Die gleichzeitige Verabreichung von Propranolol mit Lovastatin oder Pravastatin verringerte die AUC beider Wirkstoffe um 18 % bis 23 %, veränderte jedoch nicht deren Pharmakodynamik. Propranolol hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fluvastatin.
Warfarin
Die gleichzeitige Verabreichung von Propranolol und Warfarin erhöht nachweislich die Warfarinbioverfügbarkeit und verlängert die Prothrombinzeit.
Pharmakodynamik und klinische Wirkungen
Bluthochdruck
In einer retrospektiven, unkontrollierten Studie erhielten 107 Patienten mit einem diastolischen Blutdruck von 110 bis 150 mmHg Propranolol 120 mg t.i.d. für mindestens 6 Monate, zusätzlich zu Diuretika und Kalium, aber ohne andere blutdrucksenkende Mittel. Propranolol trug zur Kontrolle des diastolischen Blutdrucks bei, aber das Ausmaß der Wirkung von Propranolol auf den Blutdruck kann nicht festgestellt werden.
Vier doppelblinde, randomisierte Crossover-Studien wurden an insgesamt 74 Patienten mit leichter oder mittelschwerer Hypertonie durchgeführt, die mit Inderal LA 160 mg einmal täglich oder Propranolol 160 mg entweder einmal täglich oder in zwei 80-mg-Dosen behandelt wurden. Drei dieser Studien wurden über einen 4-wöchigen Behandlungszeitraum durchgeführt. Eine Studie wurde nach einem Zeitraum von 24 Stunden ausgewertet. Inderal LA war in jeder dieser Studien genauso wirksam wie Propranolol bei der Kontrolle des Bluthochdrucks (Pulsfrequenz, systolischer und diastolischer Blutdruck).
Angina pectoris
In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 32 Patienten beider Geschlechter im Alter von 32 bis 69 Jahren mit stabiler Angina pectoris wurde Propranolol 100 mg t.i.d. über 4 Wochen verabreicht und erwies sich bei der Reduktion der Angina-Episoden und der Verlängerung der Gesamtbelastungszeit als wirksamer als Placebo.
Zwölf männliche Patienten mit mittelschwerer Angina pectoris wurden in einer doppelblinden, crossover-Studie untersucht. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Inderal LA 160 mg täglich oder konventionelles Propranolol 40 mgviermal täglich über zwei Wochen. Nitroglyzerin-Tabletten waren während der Studie erlaubt. Blutdruck, Herzfrequenz und EKGs wurden während der seriellen Belastungstests auf dem Laufband aufgezeichnet. Inderal LA war genauso wirksam wie konventionelles Propranolol in Bezug auf die Belastungsherzfrequenz, den systolischen und diastolischen Blutdruck, die Dauer des Angina-Schmerzes und der ST-Strecken-Senkung vor oder nach der Belastung, die Belastungsdauer, die Angina-Attacken-Rate und den Nitroglyzerinverbrauch.
In einer weiteren doppelblinden, randomisierten Crossover-Studie wurde die Wirksamkeit von Propranolol LA 160 mg täglich und konventionellem Propranolol 40 mg viermal täglich bei 13 Patienten mit Angina untersucht. Die EKGs wurden aufgezeichnet, während die Patienten trainierten, bis sich eine Angina entwickelte. Inderal LA war genauso wirksam wie konventionelles Propranolol in Bezug auf die Anzahl der durchgeführten Übungen, die ST-Strecken-Senkung, die Anzahl der Angina-Attacken, die Menge des verbrauchten Nitroglyzerins, den systolischen und diastolischen Blutdruck und die Herzfrequenz im Ruhezustand nach der Übung.
Migräne
In einer 34-wöchigen, placebokontrollierten, 4-periodigen, dosisfindenden Crossover-Studie mit einer doppelt-blindrandomisierten Behandlungssequenz erhielten 62 Patienten mit Migräne Propranolol 20 bis 80 mg 3- oder 4-mal täglich. Der Kopfschmerz-Einheits-Index, ein Kompositum aus der Anzahl der Tage mit Kopfschmerzen und der damit verbundenen Schwere der Kopfschmerzen, war bei den Patienten, die Propranolol erhielten, im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten, signifikant reduziert.
Hypertrophe subaortale Stenose
In einer unkontrollierten Serie von 13 Patienten mit Symptomen der New York Heart Association (NYHA) Klasse 2 oder 3 und hypertropher subaortaler Stenose, die bei einer Herzkatheteruntersuchung diagnostiziert wurde, wurde orales Propranolol in einer Dosierung von 40-80 mg t.i.d. verabreicht und die Patienten wurden bis zu 17 Monate lang beobachtet. Propranolol war bei den meisten Patienten mit einer Verbesserung der NYHA-Klasse assoziiert.