Janus Kinase 3 Inhibition: Tofacitinib
Janus-Kinasen (JAKs) sind zytoplasmatische Tyrosinkinasen, die an der Signalübertragung einer breiten Palette von Zelloberflächenrezeptoren beteiligt sind, insbesondere an Mitgliedern der Familie der gemeinsamen gamma (cγ)-Kette der Zytokinrezeptoren. Es gibt vier Säugetier-JAKs: JAK 1, 2, 3 und die Tyrosinkinase 2. Die Aktivierung von JAK durch eine Liganden-Rezeptor-Interaktion führt zu einer Signalübertragung über die Phosphorylierung von Zytokinrezeptoren und die Schaffung von Andockstellen für Signalproteine, die als Signaltransducer und Aktivatoren der Transkription (STATs) bekannt sind.7 JAKs katalysieren die STAT-Phosphorylierung, die die STAT-Dimerisierung, den Transport in den Zellkern und schließlich die Regulation der Genexpression und Transkription erleichtert.7,8
Im Gegensatz zur ubiquitären Expression anderer JAK-Subtypen hat JAK 3 eine eingeschränkte Gewebeverteilung und ist vor allem auf hämatopoetischen Zellen zu finden und assoziiert in einzigartiger Weise mit der cγ-Kette.9 Wie wichtig dieser Signalweg ist, zeigt die Tatsache, dass Mäuse und Menschen mit genetischer Abwesenheit oder Mutation entweder der cγ-Untereinheit oder von JAK 3 Defekte in der Lymphoidentwicklung aufweisen, die zu einem Phänotyp des schweren kombinierten Immundefektsyndroms führen.10
CP-690,550 oder Tofacitinib ist ein synthetischer, oral verfügbarer JAK 3. Die Ergebnisse einer 6-monatigen Phase-IIa-Pilotstudie, in der zwei Dosierungen von Tofacitinib (15 mg und 30 mg zweimal täglich) mit Tacrolimus bei De-novo-Nierentransplantat-Empfängern verglichen wurden, wurden veröffentlicht.11 Die Tacrolimus-Dosierung wurde so angepasst, dass in den ersten drei Monaten ein 12-Stunden-Trog von 7 bis 14 ng/ml und in den Monaten 4 bis 12 von 5 bis 12 ng/ml erreicht wurde. Alle Probanden erhielten eine Induktion mit einem IL)-2-Rezeptor-Antagonisten, Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Kortikosteroide. Nach 12 Monaten traten bei den Probanden in der Gruppe mit hoher Tofacitinib-Dosis (T-30) im Vergleich zu Tacrolimus eine signifikant höhere Rate an BK-Virus-Nephropathie (20 %) und Cytomegalovirus (CMV)-Erkrankungen (21,1 %) auf. Im Vergleich dazu lag die 12-Monats-Rate der BK-Virus-Nephropathie und CMV-Erkrankung bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten bei 0%. Infolgedessen wurde das Studienprotokoll nach Abschluss der Rekrutierung dahingehend geändert, dass bei den mit T-30 behandelten Patienten das MMF abgesetzt und die Steroide schneller abgesetzt wurden. Möglicherweise als Ergebnis dieser Änderungen betrug die 6-Monats-Inzidenz der bioptisch nachgewiesenen akuten Abstoßung (BPAR) 5,3 %, 21,1 % bzw. 4,8 % für niedrig dosiertes Tofacitinib (T-15), T-30 und Tacrolimus.
Die kardiometabolischen Daten für Tofacitinib waren gemischt. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach 6 Monaten war in den drei Gruppen ähnlich; die eGFR in der Erweiterungsstudie nach 12 Monaten betrug jedoch 83,6, 77,6 und 73,3 mL/min für T-15, T-30 bzw. Tacrolimus. Nach Monat 12 gab es keinen Unterschied zwischen den drei Gruppen in Bezug auf die Hämoglobinkonzentration oder die Inzidenz von neu auftretendem Diabetes mellitus nach Transplantation (NODAT). Die Werte des Gesamtcholesterins, des Low-Density-Lipoprotein (LDL)- und High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterins sowie der Triglyceride waren in den T-15- und T-30-Gruppen im Vergleich zur Tacrolimus-Gruppe nach 12 Monaten um bis zu 34 % bzw. 44 % erhöht. Nach 12 Monaten war der mittlere systolische Blutdruck in allen Gruppen gegenüber dem Ausgangswert vor der Transplantation gesunken. Die mittlere ± SD-Senkung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert war bei Tacrolimus (-17,1 ± 30,5 mm Hg) größer als bei T-15 (-11,6 ± 30,6 mm Hg) und T-30 (-11,2 ± 20,0 mm Hg).
Aufgrund der ermutigenden Ergebnisse mit dem T-15-Schema wurde eine Phase-IIb-Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit von zwei verschiedenen Dosierungsstrategien von Tofacitinib im Vergleich zu einem Cyclosporin-basierten Schema zu untersuchen.12 Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 auf eines von zwei Tofacitinib-Schemata oder Cyclosporin randomisiert. Gruppe 1, die intensivere (MI) Tofacitinib-Gruppe, erhielt T-15 für die Monate 1 bis 6 und anschließend Tofacitinib 10 mg zweimal täglich (T-10) für die Monate 7 bis 12. Gruppe 3, die weniger intensive (LI) Tofacitinib-Gruppe, erhielt T-15 für die Monate 1 bis 3, gefolgt von T-10 für die Monate 4 bis 12. Gruppe 3 erhielt den aktiven Komparator Cyclosporin. Alle drei Gruppen erhielten zusätzlich Mycophenolsäure (MPA) und Steroide sowie eine Induktion mit Basiliximab (einem IL-2-Rezeptor-Antagonisten). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Auftreten der ersten klinischen BPAR nach Monat 6, definiert als eine BPAR-Episode mit einem Anstieg des Serumkreatinins von 0,3 mg/dL oder mehr und 20% oder mehr gegenüber dem Ausgangswert vor der Injektion. Der andere primäre Endpunkt war die gemessene GFR im Monat 12.
Insgesamt wurden 331 Patienten randomisiert, und 322 Patienten erhielten die Studienbehandlung (106 unter MI, 107 unter LI und 109 unter Cyclosporin). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der 6-Monats-Inzidenz von klinischer BPAR erfüllte sowohl für MI als auch für LI im Vergleich zu Cyclosporin die Kriterien der Nicht-Unterlegenheit (11,4 % und 7,1 % vs. 9,0 %). Es gab auch eine ähnliche Inzidenzrate der Gesamt-BPAR nach 6 und 12 Monaten, wobei MI und LI gegenüber Cyclosporin nicht unterlegen waren (Tabelle 95-2). Darüber hinaus war die mittlere gemessene GFR (mGFR) nach 12 Monaten für beide Tofacitinib-Gruppen im Vergleich zu Cyclosporin signifikant besser: 64,6 mL/min, 64,7 mL/min und 53,9 mL/min für MI, LI bzw. Cyclosporin (P < .05 MI/LI vs. Cyclosporin).
Aus kardiometabolischer Sicht war die Inzidenz von NODAT nach 12 Monaten in beiden Tofacitinib-Gruppen im Vergleich zu Cyclosporin niedriger: 9,9%, 9,3% bzw. 20,8% für MI, LI und Cyclosporin. Im Monat 12 waren die Gesamtserum- und LDL-Cholesterinwerte bei den MI- (195 mg/dL bzw. 111 mg/dL) und Cyclosporin-behandelten Patienten (194 mg/dL bzw. 108 mg/dL) ähnlich. Im Monat 12 waren die Gesamtserum- und LDL-Cholesterinwerte in der LI-Gruppe höher (209 mg/dL bzw. 115 mg/dL) als in der Cyclosporin-Gruppe; allerdings wurden in der LI-Gruppe seltener lipidsenkende Mittel eingesetzt. Schließlich hatten mehr Patienten, die mit Cyclosporin behandelt wurden, nach 12 Monaten einen Bluthochdruck im Stadium 1 oder höher im Vergleich zu MI oder LI (MI, 35,6 %; LI, 33,9 %; Cyclosporin, 41,6 %).
Das Sicherheitsprofil tendierte zu Gunsten der mit Cyclosporin behandelten Patienten. Insbesondere traten schwerwiegende Infektionen bei MI-behandelten Patienten signifikant häufiger auf als bei Cyclosporin-behandelten Patienten (44,5% versus 32,8%; P < .001) und waren bei LI-behandelten Patienten numerisch höher (37%; P = nicht signifikant ). Eine CMV-Erkrankung trat bei 19,5 %, 13,3 % bzw. 4,5 % der MI-, LI- und Cyclosporin-behandelten Patienten auf (P < .05 MI/LI versus Cyclosporin), während eine BK-Virus-Infektion bei 14,2 %, 17,8 % bzw. 5,5 % der MI-, LI- und Cyclosporin-behandelten Patienten auftrat. Es gab auch einen nicht statistisch signifikanten Trend zu höheren Raten von BK-Nephropathie bei Tofacitinib-behandelten Patienten (MI und LI, 2,6 % bzw. 3,9 %) im Vergleich zu Cyclosporin-behandelten Patienten (1,1 %).
Die Inzidenz von Malignomen war bei MI- gegenüber Cyclosporin-behandelten Patienten höher (5,7 % gegenüber 0,9 %), war aber ähnlich wie bei Cyclosporin im Vergleich zu LI-behandelten Patienten (0,9 %). Eine lymphoproliferative Posttransplantationserkrankung (PTLD) trat ebenfalls häufiger bei mit Tofacitinib behandelten Patienten auf. Bei den mit Cyclosporin behandelten Patienten trat kein Fall von PTLD auf, verglichen mit zwei und einem Fall bei den MI- bzw. LI-behandelten Patienten. Darüber hinaus traten in der MI-behandelten Gruppe zwei weitere Fälle von PTLD nach Monat 12 auf. Von den fünf Patienten, die eine PTLD entwickelten, waren vier zum Zeitpunkt der Transplantation Epstein-Barr-Virus (EBV)-seropositiv, was darauf hindeutet, dass im Gegensatz zu den Patienten in den Belatacept-Studien eine EBV-Seronegativität das Risiko einer PTLD nicht erhöht. Darüber hinaus waren alle fünf Fälle von PTLD mit einer überdurchschnittlichen zeitgewichteten Durchschnittskonzentration von Tofacitinib 2 Stunden nach der Dosis assoziiert.
Obwohl Tofacitinib eine vielversprechende Alternative zu einer CNI-basierten Therapie darstellt, muss das optimale therapeutische Fenster noch bestimmt werden. Es ist anzumerken, dass Tofacitinib ausgiebig untersucht wurde und von der FDA13 für die Behandlung von rheumatoider Arthritis zugelassen wurde und bei anderen Autoimmunerkrankungen weiter untersucht wird. Da Tofacitinib verfügbar ist, könnte es off-label in niedrig dosierter Form (5 mg zweimal täglich) als Alternative zu CNIs bei Lebertransplantationen bei Patienten eingesetzt werden, die keine anderen immunsuppressiven Medikamente vertragen.