„Wir entdeckten, dass eine viel niedrigere Dosis des Medikaments als in onkologischen Studien verwendet wird, gut vertragen wird und dass es einige erste, wenn auch unbestätigte, Hinweise darauf gibt, dass das Medikament eine positive Wirkung auf die Symptome des Proteus-Syndroms hat“, sagte Leslie Biesecker, M.D., Leiter der NHGRI Medical Genomics and Metabolic Genetics Branch und korrespondierender Autor der Studie. Dr. Biesecker und seine Kollegen entdeckten die für das Proteus-Syndrom verantwortliche Genvariante im Jahr 2011. „Die Ergebnisse waren so ermutigend, dass wir die Studie vorzeitig beendet haben, so dass wir mit der nächsten Studie beginnen können, um das Potenzial von Miransertib für die Behandlung dieser verheerenden und hochgradig tödlichen Erkrankung zu ermitteln.“

Das Proteus-Syndrom wird durch eine spontane (nicht vererbte) Variation im Gen AKT1 verursacht, die die Fähigkeit der betroffenen Zellen verändert, ihr eigenes Wachstum und ihren Tod zu regulieren. Der Mosaizismus, der nur in einigen Teilen des Körpers des Patienten auftritt, kann dazu führen, dass diese Körperteile, einschließlich Haut, Knochen, Fettgewebe und Blutgefäße, auf abnormale und sogar enorme Größen anwachsen. Das unregelmäßige Überwachsen verschlimmert sich mit dem Alter und erhöht die Anfälligkeit der Patienten für Tumore. Einige Symptome können mit einer Operation in den Griff bekommen werden, aber es gibt keine wirksamen Behandlungen für diese Störung. Bis zum 23. Lebensjahr versterben 25 Prozent der Menschen mit Proteus-Syndrom. Einige Forscher glauben, dass Joseph Merrick, bekannt als der Elefantenmensch, am Proteus-Syndrom gelitten haben könnte. Es betrifft weniger als 500 Menschen auf der Welt.

Das Team entschied sich, Miransertib zu testen, weil das Medikament ursprünglich für die Behandlung von Krebserkrankungen entwickelt wurde, die durch eine Variante des Gens AKT1 aktiviert wurden, dem gleichen Genweg, der beim Proteus-Syndrom betroffen ist. Das Ziel der neuen Studie bei der Verwendung des Medikaments war ganz anders als bei der Krebstherapie. Bei Krebs ist es das Ziel, alle Krebszellen des Patienten zu eliminieren. Bei Patienten mit Proteus-Syndrom können die mutierten Zellen so zahlreich sein, dass die Beseitigung der mutierten Zellen zum Tod der meisten oder aller Zellen in den betroffenen Organen und Geweben führen würde.

Lesen Sie die Ergebnisse:
Pharmakodynamische Studie von Miransertib bei Personen mit Proteus-Syndrom

Die Forscher mussten also einen schmalen Grat beschreiten: die Aktivierung der AKT1-Genvariante zu reduzieren und gleichzeitig sowohl die betroffenen Zellen als auch die Fähigkeit der mutierten und normalen Zellen zu erhalten, die Aufgaben zu erfüllen, für die sie über den AKT-Weg bestimmt sind. Die Studie war eine größere Herausforderung, da das Proteus-Syndrom bei Säuglingen zwischen 18 und 36 Monaten beginnt, wobei das Überwachsen des Gewebes zwischen diesem Zeitpunkt und dem Ende der Adoleszenz auftritt. Die ideale Behandlung müsste bereits im Kleinkindalter beginnen und bis zum Erwachsenenalter, wenn nicht länger, aufrechterhalten werden. Krebsmedikamente werden in der Regel für kurzfristige Krebsstudien bei Erwachsenen und nicht für den langfristigen, gut verträglichen Einsatz bei pädiatrischen Patienten untersucht. Diese Studie begann damit, auf diese ideale Behandlung hinzuarbeiten, indem das Medikament ein Jahr lang bei älteren Kindern eingesetzt wurde. Zukünftige Studien müssen das Medikament bei noch jüngeren Kindern über mehrere Jahre testen.

Sechs Patienten – drei Erwachsene und drei Kinder – nahmen an der Studie teil. Die Erwachsenen wurden zunächst zur Sicherheit eingeschlossen, da Miransertib zuvor noch nie bei Kindern eingesetzt worden war. Die Teilnehmer erhielten ein Jahr lang einmal täglich 5 mg des Medikaments. Insgesamt waren die Nebenwirkungen der Therapie gut verträglich.

Eines der Merkmale des Proteus-Syndroms, das die Forscher untersuchten, war der zerebriforme Bindegewebsnävus (CCTN), eine entstellende, massive Wucherung der Haut, typischerweise an den Fußsohlen. Diese Läsionen können den Patienten Schmerzen bereiten und es ihnen schwer machen, zu gehen und passende Schuhe zu finden. Sie können auch die Anfälligkeit der Patienten für Infektionen erhöhen.

„Das Auffälligste an den von den Patienten berichteten Ergebnissen war, dass die CCTN bei zwei der Patienten nicht nur aufhörten zu wachsen, sondern zu schrumpfen schienen“, so Dr. Biesecker. „Wir sind gespannt auf die nächste Phase dieser Forschung, die eine größere Gruppe von 15 bis 20 Patienten einschließen wird. Unser Ziel ist es, den Befund der Verbesserung des CCTN zu bestätigen und verschiedene andere mögliche Vorteile der Behandlung zu untersuchen. Ich arbeite seit mehr als 20 Jahren an diesem Thema, daher ist es erfreulich, den Punkt zu erreichen, an dem wir Patienten helfen können, die uns so sehr geholfen haben.“

Die Patientengemeinschaft ist ebenfalls dankbar. „Die Miransertib-Forschungsstudien geben unseren Familien Hoffnung, dass einige der Komplikationen, mit denen Menschen mit Proteus-Syndrom konfrontiert sind, irgendwann der Vergangenheit angehören könnten“, sagte Kim Hoag-Green, Geschäftsführerin der Proteus-Syndrom-Stiftung. „Wir sind sehr dankbar für das Engagement von Dr. Biesecker und seinem Team bei der Suche nach der Ursache des Proteus-Syndroms und nun auch für seine Entschlossenheit bei der Suche nach Behandlungsmöglichkeiten für die verheerenden Komplikationen, die mit der Krankheit einhergehen.“