Geografische Verbreitung

Lassa ist in Westafrika endemisch. Bestätigte Vorkommen wurden in Sierra Leone, Liberia, Guinea, Nigeria, Elfenbeinküste, Togo und Mali verzeichnet. Es besteht jedoch die Sorge, dass Lassa-Viren (und Lassa-ähnliche Viren) auch in anderen Ländern wie der Zentralafrikanischen Republik, Burkina Faso, Ghana, Benin und Kamerun vorkommen könnten – in einigen dieser Länder gab es bereits sporadische Fälle.

Außerdem sind Mastomys-Nagetiere auf dem gesamten afrikanischen Kontinent verbreitet, was darauf hindeutet, dass sich die von ihnen übertragenen Krankheiten, einschließlich Lassa, stark verbreiten können.

Infektionen mit dem Lassa-Virus

Menschen kontrahieren das Virus hauptsächlich durch den Kontakt mit den kontaminierten Ausscheidungen der Nagetiere Mastomys natalensis (allgemein bekannt als Multimammatratte), die das natürliche Reservoir für das Virus darstellen. Über die Übertragung des Virus vom Nager-Reservoir auf den menschlichen Wirt ist wenig bekannt, obwohl es überzeugende Beweise dafür gibt, dass Arenaviren bei nicht-menschlichen Primaten stabil und über den Aerosolweg infektiös sind. Die Nagetiere leben in Häusern mit Menschen und deponieren ihre Ausscheidungen auf Böden, Tischen, Betten und Lebensmitteln. Folglich wird das Virus durch Schnitte und Kratzer auf den Menschen übertragen oder über Staubpartikel in der Luft eingeatmet. In einigen Regionen werden Mastomys-Nager auch als Nahrungsmittel verzehrt.

Sekundäre Übertragungen von Mensch zu Mensch können ebenfalls vorkommen, obwohl solche Szenarien viel seltener sind als durch Nager verursachte Infektionen. In der Vergangenheit gab es kleinere Ausbrüche, die durch Mensch-zu-Mensch-Übertragungen verursacht wurden, jedoch meist in Krankenhäusern. Wenn sie auftreten, geschieht die Übertragung des Virus zwischen Menschen durch direkten Kontakt mit infiziertem Blut oder Körpersekreten. Dies geschieht hauptsächlich zwischen Personen, die sich um kranke Patienten kümmern, obwohl jeder, der in engen Kontakt mit einer Person kommt, die das Virus trägt, dem Risiko einer Infektion ausgesetzt ist. Untersuchungen von VHFC-Forschern legen nahe, dass Infektionen durch Nagetiere mehr als 95 % der Lassa-Patienten ausmachen.

Personen jeden Alters sind anfällig für eine Infektion. Obwohl Mitarbeiter im Gesundheitswesen ein hohes Infektionsrisiko haben, sind auch der Kontakt in Haushalten mit Personen, die an Lassa erkrankt sind oder kürzlich erkrankt waren, sowie der sexuelle Kontakt mit einer Person, die an Lassa erkrankt ist, wichtige Risikofaktoren für eine Übertragung von Mensch zu Mensch. Bei bis zu 80 % der Infizierten verläuft die Krankheit oft mild oder ohne erkennbare Symptome, aber 20 % entwickeln eine schwere Multisystemerkrankung. Selbst nach der Genesung kann das Virus für lange Zeit in Körperflüssigkeiten verbleiben, obwohl dies nur unzureichend verstanden wird.

Lassa bei schwangeren Frauen ist besonders schwer und geht in 90 % der Fälle mit einer Infektion des Fötus und dem Verlust des Fötus oder des Neugeborenen einher. Das Sterberisiko ist auch für schwangere Mütter im dritten Trimester signifikant höher, und die Entfernung der Gebärmutter verbessert die Überlebenschancen der Mutter erheblich.

Diagnose und Symptome von Lassa

In den frühen Stadien wird Lassa oft als Grippe, Malaria oder andere häufige Krankheiten fehldiagnostiziert, und infolgedessen erhalten viele Patienten keine angemessene medizinische Behandlung. Die korrekte Diagnose von Lassa wird durch das breite Spektrum der klinischen Auswirkungen erschwert, die von asymptomatisch bis hin zu Multiorganversagen und Tod reichen. Die klinische Präsentation von Lassa beginnt in der Regel mit einem schleichenden Verlauf von Fieber und allgemeinem Unwohlsein, das innerhalb von 1-2 Wochen zu schwereren Symptomen fortschreiten kann. Hepatitis (Leberentzündung) ist bei Lassa häufig und mäßig schwer. Blutungen, Leukopenie und Thrombozytopenie sowie neurologische Anzeichen sind bei Lassa im Vergleich zu anderen hämorrhagischen Fiebern wie Ebola und Marburg nicht ganz so häufig. Viruspartikel können bis zu drei Wochen nach Beginn der Infektion im Blut der Patienten gefunden werden, und Lassa-Viren können noch mehrere Wochen lang aus dem Urin gewonnen werden.

Die Diagnose von Lassa war aufgrund der genetischen Vielfalt des Virus lange Zeit schwierig. Durch die Entwicklung von Schnelldiagnose-Tools (RDTs) sowie PCR-, CRISPR- und Sequenzierungs-basierten Assays durch die VHFC-Forscher sind die Diagnosen in den letzten Jahren viel schneller und genauer geworden. Trotz dieser Fortschritte bleibt es jedoch eine Herausforderung, Diagnoseinstrumente in die bedürftigsten Gemeinden zu bringen, und das ist ein Schwerpunkt der Arbeit des VHFC.

Häufige Symptome, die mit Lassa-Fällen in Verbindung gebracht werden, sind Fieber, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, rote Augen, Schwäche, Gesichtsödeme, retrosternale Schmerzen, generalisierte Bauchschmerzen, Epistaxis und Hämoptysen. Zu den weiteren Merkmalen gehören niedriger Blutdruck, erhöhter Pulsschlag, Nasenbluten und bibasales Krepitieren. In schweren Fällen können auch Blutungen aus Schleimhäuten wie dem Mund beobachtet werden.

Schwere Fälle von Lassa sind in der Regel mit Multiorgan-Komplikationen mit deutlich erhöhten Werten von Leberenzymen wie AST und ALT verbunden. Das Serum dieser Patienten kann sich bräunlich verfärben und es kann ein erheblicher Grad an Hämolyse beobachtet werden. Während die Ursachen für den Tod von Lassa-Patienten unbekannt sind, haben Ärzte im VHFC immer wieder Anzeichen von akutem Nierenversagen festgestellt, die dem tödlichen Ausgang vorausgingen.

Die Antikörperreaktion ist bei infizierten Patienten in der Regel langsam, und das Vorhandensein von Antikörpern kann mit dem Enzymimmunoassay (ELISA), dem Lateral-Flow-Immunoassay (LFI), der Komplementfixierung, der Neutralisierung und fluoreszierenden Antikörpertechniken nachgewiesen werden. Bei Lassa-Überlebenden kommt es jedoch zu einer lang anhaltenden und kräftigen Produktion von Antikörpern. Komplement-fixierende Antikörper sind kurzlebig und klingen 5 bis 12 Monate nach Ausbruch der Krankheit ab. Im Gegensatz dazu bleiben neutralisierende Antikörper über viele Jahre nachweisbar und können bei vielen Personen in Westafrika gefunden werden.

Zelluläre Immunität, die durch CD8+ T-Zellen vermittelt wird, ist wichtig für eine erfolgreiche Genesung bei Lassa. Die Übertragung von Antikörpern der frühen Konvaleszenzphase scheint keine schützende Wirkung zu haben, während späte Antikörper das Virus neutralisieren und schützend wirken. Während die Induktion der Interferon-Antwort eine gewisse positive Wirkung gezeigt hat, sind Arenaviren im Allgemeinen relativ resistent gegen die antivirale Aktivität dieser Mediatoren. Alle Anzeichen deuten darauf hin, dass nach dem Abklingen der Lassa-Infektion bei menschlichen Patienten die virale Clearance vollständig ist und keine chronische Infektion vorliegt. Eine Reinfektion mit dem Lassa-Virus ist möglich, aber die Daten deuten darauf hin, dass sie selten ist.

Behandlung von Lassa

Es gibt derzeit keinen Impfstoff für Lassa, der beim Menschen eingesetzt werden kann, und das einzige verfügbare Medikament, Ribavirin, ist nur dann wirksam, wenn es im Frühstadium der Infektion (innerhalb der ersten 6 Tage nach Ausbruch der Krankheit) verabreicht wird. Eines der charakteristischen Merkmale der Lassa-Virusinfektion ist das offensichtliche Fehlen von funktionellen Antikörpern während der akuten Infektion. Ein grundlegendes Verständnis der Mechanismen der Antikörper-vermittelten Neutralisierung des Lassa-Virus könnte bedeutende Auswirkungen auf die Entwicklung von Antikörper-basierten Therapeutika oder Epitop-gerichteten Impfstoffen haben.

Virologie

Das Lassa-Virus ist ein Mitglied der Familie der Arenaviridae. Mitglieder der Virusfamilien Arenaviridae (Lassa, Lujo, Junin, Guanarito und Machupo), Filoviridae (Ebola und Marburg) und Bunyaviridae (Rifttalfieber und hämorrhagisches Krim-Kongo-Fieber) sind die Erreger, die der öffentlichen Gesundheit und dem Bioterrorismus die größte Sorge bereiten.

Das Lassa-Viruspartikel ist rund, oval oder pleomorph, 110 bis 130 nm im Durchmesser und umhüllt. Sein Genom besteht aus zwei einzelsträngigen RNA-Segmenten – dem großen L-Segment und dem kleinen S-Segment. Das große Segment kodiert die virale Polymerase und das Zinkbindungsprotein und das kleine Segment kodiert die Strukturproteine – Nukleoprotein und Glykoproteinvorläufer. Die Expressionsniveaus des L- und S-Segments unterscheiden sich signifikant, wobei während der Infektion deutlich mehr S-Segment produziert wird.

Die Virushülle wird beim Durchbruch neuer Partikel durch die Plasmamembran der Wirtszelle erworben und trägt keulenförmige, etwa 10 nm lange Oberflächenvorsprünge. Man nimmt an, dass sich im unstrukturierten Inneren der neuen Viren sandartige Granula („Arena“ ist die lateinische Wurzel für Sand) befinden, die Ribosomen ähneln. Diese RNAs scheinen jedoch keine notwendige Rolle bei der Virusreplikation zu spielen, und die Arbeit der VHFC-Forscher hat Zweifel daran aufkommen lassen, ob diese sandigen Körnchen tatsächlich Wirts-Ribosomen sind.

Die virale RNA von Lassa und anderen Arenaviren liegt in zwei verschiedenen Segmenten vor, die als L und S bezeichnet werden. Die RNAs von Lassa und anderen Arenaviren sind „ambisense“, wie es bei Mitgliedern einer Gattung der Bunyaviridae der Fall ist. Bei diesen Viren ist die 3′-Hälfte des Genoms von negativer Polarität und die 5′-Hälfte von positiver. Dies führt dazu, dass einige virale Proteine in subgenomischen, viruskomplementären mRNA-Spezies kodiert werden, während andere Proteine in subgenomischen, virus-sense mRNA-Sequenzen kodiert werden. Die ambisense Strategie der Replikation ist relativ selten unter Viren und wird von allen Mitgliedern der Arenavirus-Familie geteilt.

Sehr wenig ist über die Replikation und den Lebenszyklus des Lassa-Virus bekannt. Das meiste, was wir wissen, stammt aus Studien mit dem prototypischen, aber meist nicht-pathogenen Lymphozytären Choriomeningitis-Virus (LCMV). Das Virus repliziert in einer Vielzahl von Zelltypen (vermutlich hauptsächlich in dendritischen Zellen), nachdem es über seinen Rezeptor alpha-Dystroglykan (DAG1) in die Zelle eingedrungen ist. Interessanterweise entdeckten die VHFC-Forscher, dass ein Gen LARGE, das DAG1 modifiziert und für den Eintritt des Lassa-Virus erforderlich ist, in der westafrikanischen Bevölkerung unter positiver Selektion steht. Das bedeutet, dass im Laufe der Evolution bestimmte Populationen auf die Schwere der Lassa-Infektion reagiert haben könnten, indem sie eine gewisse genetische Resistenz gegen Lassa-Viren entwickelt haben.

Nach dem Eintritt in die Zelle erfolgt die Replikation und Transkription des viralen Genoms im Zytoplasma. Das S-Segment des viralen Genoms kodiert im negativen Sinne ein Nukleoprotein (NP) und im positiven Sinne ein Vorläufer-Glykoprotein (GPC), das später in zwei strukturelle Glykoproteine (GP1 und GP2) gespalten wird. Das L-Segment kodiert im negativen Sinne für eine RNA-abhängige RNA-Polymerase (L) und im positiven Sinne für ein Zink-bindendes Protein (Z), das an den viralen Replikationskomplex bindet. Nach Abschluss der Replikation löst sich das Virus von der Plasmamembran und baut Wirtslipide in die virale Membran ein.