VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemein
Elektrolyt-Ungleichgewicht und BUN-Anstieg
Patienten, die MAXZIDE (Triamteren und Hydrochlorothiazid) erhalten, sollten sorgfältig auf Flüssigkeits- oder Elektrolyt-Ungleichgewichte überwacht werden, d.h., Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie. Die Bestimmung der Serumelektrolyte zur Erkennung eines möglichen Elektrolyt-Ungleichgewichts sollte in angemessenen Abständen durchgeführt werden. Serum- und Urin-Elektrolyt-Bestimmungen sind besonders wichtig und sollten häufig durchgeführt werden, wenn der Patient erbricht oder parenterale Flüssigkeiten erhält. Zu den Warnzeichen oder Symptomen eines Flüssigkeits- und Elektrolyt-Ungleichgewichts gehören: Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen.
Ein Chloriddefizit während einer Thiazid-Therapie ist im Allgemeinen leicht und erfordert in der Regel keine spezielle Behandlung, außer unter außergewöhnlichen Umständen (wie bei Leber- oder Nierenerkrankungen). Eine Verdünnungshyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei heißem Wetter auftreten; die geeignete Therapie ist eher eine Wasserrestriktion als die Verabreichung von Salz, außer in seltenen Fällen, wenn die Hyponatriämie lebensbedrohlich ist. Bei tatsächlicher Salzdepletion ist eine entsprechende Substitution die Therapie der Wahl.
Eine Hypokaliämie kann sich unter einer Thiazidtherapie entwickeln, insbesondere bei reger Diurese, bei Vorliegen einer schweren Zirrhose oder bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden, ACTH, Amphotericin B oder nach längerer Thiazidtherapie. Eine solche Hypokaliämie wird jedoch in der Regel durch die Triamteren-Komponente von MAXZIDE (Triamteren und Hydrochlorothiazid) verhindert.
Auch eine Beeinträchtigung der adäquaten oralen Elektrolytzufuhr kann zu einer Hypokaliämie beitragen. Eine Hypokaliämie kann die Reaktion des Herzens auf die toxischen Wirkungen von Digitalis sensibilisieren oder übertreiben (z. B. erhöhte ventrikuläre Reizbarkeit).
MAXZIDE (Triamteren und Hydrochlorothiazid) kann einen erhöhten Blut-Harnstoff-Stickstoff-Spiegel (BUN), Kreatininspiegel oder beides verursachen. Dies ist wahrscheinlich nicht das Ergebnis einer Nierentoxizität, sondern beruht auf einer reversiblen Verringerung der glomerulären Filtrationsrate oder einer Verarmung des intravaskulären Flüssigkeitsvolumens. Erhöhungen der BUN- und Kreatininwerte können bei Patienten, die eine Therapie mit geteilten Dosen von Diuretika erhalten, häufiger auftreten. Regelmäßige BUN- und Kreatinin-Bestimmungen sollten insbesondere bei älteren Patienten, Patienten mit vermuteter oder bestätigter Lebererkrankung oder Niereninsuffizienz durchgeführt werden. Wenn die Azotämie zunimmt, sollte MAXZIDE (Triamteren und Hydrochlorothiazid) abgesetzt werden.
Hepatisches Koma
MAXZIDE sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts ein hepatisches Koma auslösen können.
Nierensteine
Triamteren wurde bei Nierensteinen in Verbindung mit anderen Konkrementen berichtet. MAXZIDE sollte bei Patienten mit Nierenlithiasis in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden.
Folsäuremangel
Triamteren ist ein schwacher Folsäureantagonist und kann in Fällen, in denen die Folsäurespeicher vermindert sind, zum Auftreten einer Megaloblastose beitragen. Bei solchen Patienten werden regelmäßige Blutentnahmen empfohlen.
Hyperurikämie
Bei bestimmten Patienten, die eine Thiazidtherapie erhalten, kann eine Hyperurikämie auftreten oder eine akute Gicht ausgelöst werden.
Metabolische und endokrine Wirkungen
Die Thiazide können den Serum-PBI-Spiegel ohne Anzeichen einer Schilddrüsenstörung senken.
Die Kalziumausscheidung wird durch Thiazide vermindert. Pathologische Veränderungen der Nebenschilddrüse mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie sind bei einigen wenigen Patienten unter längerer Thiazidtherapie beobachtet worden. Die üblichen Komplikationen des Hyperparathyreoidismus wie Nierenlithiasis, Knochenresorption und peptische Ulzerationen wurden nicht beobachtet. Thiazide sollten abgesetzt werden, bevor Tests zur Nebenschilddrüsenfunktion durchgeführt werden.
Der Insulinbedarf bei Diabetikern kann erhöht, vermindert oder unverändert sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann sich während der Thiazideinnahme manifestieren.
Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeitsreaktionen auf Thiazide können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Asthma bronchiale in der Vorgeschichte auftreten.
Eine mögliche Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes durch Thiazide wurde berichtet.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität
Karzinogenese
Langzeitstudien mit MAXZIDE, der Triamteren/Hydrochlorothiazid-Kombination, wurden nicht durchgeführt.
Triamteren
In Studien, die unter der Schirmherrschaft des National Toxicology Program durchgeführt wurden, wurden Gruppen von Ratten mit Futtermitteln gefüttert, die 0, 150, 300 oder 600 ppm Triamteren enthielten, und Gruppen von Mäusen mit Futtermitteln, die 0, 100, 200 oder 400 ppm Triamteren enthielten. Männliche und weibliche Ratten, die der höchsten getesteten Konzentration ausgesetzt waren, erhielten Triamteren in einer Dosierung von etwa 25 bzw. 30 mg/kg/Tag. Männliche und weibliche Mäuse, die der höchsten getesteten Konzentration ausgesetzt waren, erhielten Triamteren in einer Dosierung von 45 bzw. 60 mg/kg/Tag.
Bei männlichen und weiblichen Mäusen wurde in der höchsten Dosierungsstufe eine erhöhte Inzidenz von hepatozellulären Neoplasien (hauptsächlich Adenome) beobachtet. Diese Dosen entsprechen dem 7,5- bzw. 10-fachen der MRHD von 300 mg/kg (bzw. 6 mg/kg/Tag bezogen auf einen 50 kg schweren Patienten) für männliche bzw. weibliche Mäuse, wenn sie auf dem Körpergewicht basieren, und dem 0,7- bzw. 0,9-fachen der MRHD, wenn sie auf der Körperoberfläche basieren. Obwohl die hepatozellulären Neoplasien (ausschließlich Adenome) in der Rattenstudie auf Triamteren-exponierte Männchen beschränkt waren, war die Inzidenz nicht dosisabhängig und es gab bei keiner Dosisstufe einen statistisch signifikanten Unterschied zur Kontrollinzidenz.
Hydrochlorothiazid
In zweijährigen Fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die unter der Schirmherrschaft des National Toxicology Program (NTP) durchgeführt wurden, wurden Mäuse und Ratten mit Dosen von Hydrochlorothiazid bis zu 600 bzw. 100 mg/kg/Tag behandelt. Bezogen auf das Körpergewicht entsprechen diese Dosen dem 600-fachen (bei Mäusen) bzw. dem 100-fachen (bei Ratten) der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) für die Hydrochlorothiazid-Komponente von MAXZIDE (50 mg/Tag bzw. 1 mg/kg/Tag bezogen auf einen 50 kg schweren Patienten). Bezogen auf die Körperoberfläche entsprechen diese Dosen dem 56-fachen (bei Mäusen) bzw. 21-fachen (bei Ratten) der MRHD. Diese Studien ergaben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Hydrochlorothiazid bei Ratten oder weiblichen Mäusen, jedoch gab es mehrdeutige Hinweise auf Hepatokarzinogenität bei männlichen Mäusen.
Mutagenese
Untersuchungen zum mutagenen Potenzial von MAXZIDE, der Triamteren/Hydrochlorothiazid-Kombination, wurden nicht durchgeführt.
Triamteren
Triamteren war in Bakterien (S. typhimurium-Stämme TA 98, TA 100, TA 1535 oder TA 1537) mit oder ohne Stoffwechselaktivierung nicht mutagen. Es induzierte keine Chromosomenaberrationen in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) in vitro mit oder ohne Stoffwechselaktivierung, aber es induzierte Schwesterchromatidaustausche in CHO-Zellen in vitro mit und ohne Stoffwechselaktivierung.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid war in In-vitro-Tests mit den Stämmen
TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 von Salmonella typhimurium (Ames-Test) nicht genotoxisch, im Ovartest des Chinesischen Hamsters (CHO) auf Chromosomenaberrationen oder in In-vivo-Tests unter Verwendung von Keimzellchromosomen der Maus, Knochenmarkschromosomen des Chinesischen Hamsters und dem Gen für das geschlechtsgebundene rezessive letale Merkmal von Drosophila. Positive Testergebnisse wurden im In-vitro-CHO-Schwesterchromatidaustausch-Test (Klastogenität) und im Maus-Lymphomzellen-Test (Mutagenität) unter Verwendung von Hydrochlorothiazid-Konzentrationen von 43 bis 1300 mcg/ml erzielt. Positive Testergebnisse wurden auch im Aspergillus nidulans Nondisjunction Assay unter Verwendung einer nicht spezifizierten Konzentration von Hydrochlorothiazid erzielt.
Beeinträchtigung der Fertilität
Studien zu den Auswirkungen von MAXZIDE, der Triamteren/Hydrochlorothiazid-Kombination oder von Triamteren allein auf die Reproduktionsfunktion von Tieren wurden nicht durchgeführt.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Mäusen und Ratten beiderlei Geschlechts in Studien, in denen diese Spezies über die Nahrung Dosen von bis zu 100 bzw. 4 mg/kg/Tag vor der Paarung und während der Trächtigkeit ausgesetzt wurden. Die entsprechenden Vielfachen der MRHD sind 100 (Mäuse) und 4 (Ratten) auf der Basis des Körpergewichts und 9,4 (Mäuse) und 0,8 (Ratten) auf der Basis der Körperoberfläche.
Trächtigkeit
Teratogene Wirkungen
MAXZIDE
Reproduktionsstudien an Tieren zur Bestimmung des Potentials für fötale Schäden durch MAXZIDE wurden nicht durchgeführt. Dennoch wurde in einer Ein-Generationen-Studie an der Ratte die Zusammensetzung von MAXZIDE durch Verwendung eines 1:1-Verhältnisses von Triamteren zu Hydrochlorothiazid (30:30 mg/kg/Tag) angenähert. Es gab keine Hinweise auf Teratogenität bei den Dosen, die auf der Basis des Körpergewichts das 15- bzw. 30-fache der MRHD und auf der Basis der Körperoberfläche das 3,1- bzw. 6,2-fache der MRHD betrugen.
Die sichere Anwendung von MAXZIDE in der Schwangerschaft ist nicht erwiesen, da es keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien mit MAXZIDE bei Schwangeren gibt. MAXZIDE sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Triamteren
Reproduktionsstudien wurden an Ratten mit Dosen bis zum 20-fachen der empfohlenen Maximaldosis für den Menschen (MRHD) auf der Basis des Körpergewichts und dem 6-fachen der MRHD auf der Basis der Körperoberfläche durchgeführt, ohne Hinweise auf eine Schädigung des Fötus durch Triamteren.
Da tierexperimentelle Reproduktionsstudien nicht immer prädiktiv für das Ansprechen beim Menschen sind, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nur bei eindeutigem Bedarf angewendet werden.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wurde trächtigen Mäusen und Ratten während der jeweiligen Perioden der Hauptorganogenese in Dosen bis zu 3000 bzw. 1000 mg/kg/Tag oral verabreicht. Bei diesen Dosen, die ein Vielfaches der MRHD von 3000 für Mäuse und 1000 für Ratten, bezogen auf das Körpergewicht, und von 282 für Mäuse und 206 für Ratten, bezogen auf die Körperoberfläche, darstellen, gab es keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Es gibt jedoch keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Da tierexperimentelle Reproduktionsstudien nicht immer aussagekräftig für die Reaktion beim Menschen sind, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nur bei eindeutigem Bedarf angewendet werden.
Nonteratogene Wirkungen
Thiazide und Triamteren können nachweislich die Plazentaschranke passieren und im Nabelschnurblut erscheinen. Die Anwendung von Thiaziden und Triamteren bei schwangeren Frauen erfordert eine Abwägung des zu erwartenden Nutzens gegen mögliche Gefahren für den Fötus. Zu diesen Gefahren gehören fetale oder neonatale Gelbsucht, Pankreatitis, Thrombozytopenie und möglicherweise andere unerwünschte Wirkungen, die beim Erwachsenen aufgetreten sind.
Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen
Stillende Mütter
Thiazide und Triamteren in Kombination wurden bei stillenden Müttern nicht untersucht. Triamteren tritt in der Tiermilch auf, was auch beim Menschen vorkommen kann. Thiazide werden in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Wenn die Anwendung des Kombinationspräparates als notwendig erachtet wird, sollte die Patientin mit dem Stillen aufhören.
Anwendung in der Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.