5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: M01AH Coxibs.

Wirkungsmechanismus.

Es wird angenommen, dass der Wirkmechanismus von Celecoxib auf der Hemmung der Prostaglandinsynthese beruht, hauptsächlich durch Hemmung von COX-2.

Pharmakodynamische Effekte.

Celecoxib ist ein COX-2-spezifischer Inhibitor, ein Mitglied einer größeren Klasse von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAIDs), der in Tiermodellen entzündungshemmende, analgetische und fiebersenkende Aktivitäten zeigt. In therapeutischen Konzentrationen hemmt Celecoxib beim Menschen nicht COX-1. COX-2 wird als Reaktion auf entzündliche Stimuli induziert. Dies führt zur Synthese und Akkumulation von entzündungsfördernden Prostanoiden, insbesondere Prostaglandin E2, die Entzündungen, Ödeme und Schmerzen verursachen. In Tiermodellen wirkt Celecoxib als entzündungshemmendes, schmerzstillendes und fiebersenkendes Mittel, indem es die Produktion von entzündlichen Prostanoiden über COX-2-Hemmung blockiert. In tierexperimentellen Kolontumormodellen reduzierte Celecoxib die Inzidenz und Multiplikation von Tumoren.
In-vivo- und Ex-vivo-Studien zeigen, dass Celecoxib eine sehr geringe Affinität für das konstitutiv exprimierte COX-1-Enzym hat. Folglich hat Celecoxib in therapeutischen Dosen keinen Einfluss auf die Prostanoide, die durch die Aktivierung von COX-1 synthetisiert werden, und beeinträchtigt somit nicht die normalen, mit COX-1 verbundenen physiologischen Prozesse in Geweben, insbesondere im Magen, im Darm und in den Blutplättchen.

Osteoarthritis (OA).

Celebrex hat eine signifikante Reduktion der Gelenkschmerzen im Vergleich zu Placebo gezeigt. Celebrex wurde zur Behandlung der Anzeichen und Symptome von OA des Knies und der Hüfte bei etwa 4.200 Patienten in placebo- und aktiv-kontrollierten klinischen Studien von bis zu 12 Wochen Dauer untersucht. Bei Patienten mit OA führte die Behandlung mit Celebrex 100 mg BD oder 200 mg OD zu einer Verbesserung des WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities) Osteoarthritis-Index, einem Kompositum aus Schmerz, Steifheit und funktionellen Messungen bei OA. In drei 12-wöchigen Studien zu Schmerzen, die einen OA-Schub begleiten, führten Celebrex-Dosierungen von 100 mg BD oder 200 mg BD innerhalb von 24-48 Stunden nach Beginn der Dosierung zu einer signifikanten Schmerzreduktion. Bei Dosierungen von 100 mg BD oder 200 mg BD zeigte sich die Wirksamkeit von Celebrex ähnlich wie die von Naproxen 500 mg BD. Bei einer Dosierung von 200 mg BD wurde kein zusätzlicher Nutzen über den von 100 mg BD hinaus beobachtet. Eine tägliche Gesamtdosis von 200 mg erwies sich als gleich wirksam, egal ob sie als 100 mg BD oder 200 mg OD verabreicht wurde.

Rheumatoide Arthritis (RA).

Celebrex zeigte eine signifikante Reduktion von Gelenkbeschwerden/Schmerzen und Gelenkschwellungen im Vergleich zu Placebo. Celebrex wurde zur Behandlung der Anzeichen und Symptome von RA bei etwa 2100 Patienten in placebo- und aktiv-kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 24 Wochen untersucht. Celebrex erwies sich in diesen Studien gegenüber Placebo als überlegen, wobei der American College of Rheumatology 20 (ACR20) Responder Index verwendet wurde, ein Kompositum aus klinischen, labortechnischen und funktionellen Messungen bei RA. Die Wirksamkeit von Celebrex in den Dosierungen 100 mg BD und 200 mg BD war vergleichbar mit der von Naproxen in der Dosierung 500 mg BD. Obwohl Celebrex in den Dosierungen 100 mg BD und 200 mg BD eine ähnliche Gesamtwirksamkeit zeigte, profitierten einige Patienten zusätzlich von der Dosierung 200 mg BD. Dosen von 400 mg BD boten keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber 100 mg – 200 mg BD.

Ankylosierende Spondylitis (AS).

Celebrex wurde an 896 Patienten in placebo- und aktiv-kontrollierten (Diclofenac, Naproxen oder Ketoprofen) klinischen Studien von 6 Wochen (eine Studie) und 12 Wochen (drei Studien) Dauer zur symptomatischen Behandlung von AS untersucht. In Dosierungen von 100 mg BD, 200 mg OD und 400 mg OD war Celebrex bei allen Wirksamkeitsmaßen, einschließlich globaler Schmerzintensität, globaler Krankheitsaktivität und funktioneller Beeinträchtigung, Placebo statistisch überlegen. In zwei 12-wöchigen Studien mit Celecoxib in den Dosierungen 200 mg Gesamttagesdosis und 400 mg Gesamttagesdosis wurde für die globale Schmerzintensität eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber Diclofenac in der Dosierung 150 mg Gesamttagesdosis gezeigt. Die Ergebnisse für die globale Schmerzintensität sind in Tabelle 4 dargestellt.

Dysmenorrhoe.

Die analgetische Wirksamkeit von Celecoxib 400 mg zur Behandlung der primären Dysmenorrhoe wurde in wiederholten, kontrollierten Einzeldosisstudien nachgewiesen, in denen die primären Messgrößen für die Wirksamkeit die summierte Schmerzintensitätsdifferenz für die ersten 8 Stunden (SPID8) und die Summe der Schmerzlinderungs-Scores für die ersten 8 Stunden (TOTPAR8) waren. Ein sekundäres Maß für die Wirksamkeit war die Zeit bis zum Einsetzen der Analgesie. Naproxen-Natrium 550 mg wurde in einem dritten Arm dieser Studien zum Vergleich gegen Placebo eingeschlossen.
Auf Basis der primären Wirksamkeitsmaße zeigen die Studien 129 und 130, dass Celecoxib in der Behandlung der primären Dysmenorrhoe Placebo signifikant überlegen ist. In Studie 129 war die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Analgesie unter Celecoxib signifikant kürzer als unter Placebo. In der Studie 130 war die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Analgesie für Celecoxib kürzer als für Placebo, aber der Unterschied war nicht signifikant. Siehe Tabelle 5.

Zahnärztliche Chirurgie.

Die analgetische Wirksamkeit von Celebrex wurde in fünf Studien an Patienten mit postoralchirurgischen Schmerzen, einem gut validierten Schmerzmodell, nachgewiesen. In diesen Studien wurden 1130 Patienten untersucht, darunter über 360 in Einzeldosen von 100 mg oder 200 mg. Diese Dosen zeigten eine analgetische Aktivität, die nach 45 Minuten einsetzte und etwa 8 Stunden anhielt.
In der placebokontrollierten Vergleichsstudie mit Aspirin (650 mg) führte Celecoxib 100 mg im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Schmerzlinderung und Reduzierung der Schmerzintensität. Obwohl die Zeit bis zum Einsetzen der Schmerzlinderung bei Aspirin 0,6 Stunden und bei Celebrex 1,0 Stunden betrug, beendete ein größerer Anteil der Celebrex-Gruppe die Studie ohne Notfallmedikation.
Vier weitere Einzeldosisstudien verglichen Celebrex mit Placebo und entweder Ibuprofen (400 mg) oder Naproxen-Natrium (550 mg). Alle Wirkstoffe waren Placebo statistisch überlegen. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer spürbaren Schmerzlinderung betrug bei Celebrex 100 mg 45 und 39 Minuten, bei Celebrex 200 mg 38, 30, 44 und 40 Minuten, bei Ibuprofen 33 und 28 Minuten und bei Naproxen-Natrium 24 und 36 Minuten.

Postoperativ.

Die Wirksamkeit von Celebrex bei akuten Schmerzen nach Operationen wurde in drei zulassungsrelevanten Studien nachgewiesen; alle waren randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Studien. Zwei der Studien hatten eine Dauer von 3 Tagen und die dritte Studie erstreckte sich über 5 Tage postoperativ. Alle drei Studien verwendeten einen 11-Punkte-Score zur Schmerzanalyse.
Die erste Studie wurde an 120 Patienten durchgeführt, die sich einer größeren plastischen Operation unterzogen, z. B. einer Brustvergrößerung oder einer Bauchdeckenstraffung. Die Patienten erhielten Celebrex entweder als postoperative Initialdosis von 400 mg, dann 200 mg BD für 3 Tage (40 Patienten) oder 400 mg 30-90 min vor der Operation, dann 200 mg BD für 3 Tage; die restlichen 40 Patienten erhielten Placebo. Die primäre Variable „Opioid-Analgesiegebrauch“ war in der postoperativen und peri-operativen Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe für die 3 postoperativen Tage signifikant geringer (18 mg und 23 mg vs. 68 mg; 5 mg und 13 mg vs. 40 mg; 3 mg und 3 mg vs. 32 mg, p < 0,05), ebenso wie die durchschnittlichen Schmerzscores. Infolgedessen waren die Schmerz-Scores relativ niedrig, wobei der größte Unterschied (ca. 1,75) nach 4 h und 24 h auftrat.
Die zweite Studie wurde an 77 Patienten durchgeführt, die sich einer laparoskopischen Operation unterzogen. Die Patienten erhielten entweder Placebo (38) oder 400 mg/Tag Celebrex (39), das zunächst im Aufwachraum verabreicht und dann als 200 mg BD für 3 Tage nach der Operation fortgesetzt wurde. Die primäre Variable war die Zeit bis zur Wiederaufnahme der normalen Nahrungsaufnahme (3 ± 2 Tage vs. 2 ± 2 Tage), des Stuhlgangs (3 ± 2 Tage vs. 2 ± 1 Tage) und der körperlichen Aktivitäten (6 ± 3 Tage vs. 4 ± 2 Tage); die beiden letzteren waren signifikant und klinisch unterschiedlich. Die Auswirkungen auf das Schmerzmanagement wurden anhand des Schmerz-Scores und des Bedarfs an Rescue-Analgetika bewertet. Die Schmerz-Scores am ersten, zweiten und dritten Tag waren in der Celecoxib-Gruppe signifikant niedriger als in der Placebo-Gruppe (Unterschiede nach 24 h, 48 h und 72 h = 2, 2 und 1). Die entsprechenden Prozentsätze der Patienten, die eine Notfallanalgesie benötigten, waren ebenfalls signifikant niedriger (21, 15, 12% vs. 30, 29, 27% nach 24, 48 und 72 h).

Die dritte Studie wurde durchgeführt, um das Schmerzmanagement nach Tonsillektomie zu bewerten. Neununddreißig Patienten erhielten Celebrex 200 mg, 39 erhielten Placebo und 37 erhielten Ketoprofen 100 mg. Dies war zunächst präoperativ und dann BD für 5 Tage und dann nach Bedarf. Der primäre Outcome-Parameter war der Verbrauch an Rescue-Analgetika während der ersten 24 h nach der Operation. Alle Patienten in der Celebrex-Gruppe, 32 von 37 (86 %) in der Ketoprofen-Gruppe (p = 0,024, Celebrex vs. Ketoprofen) und 37 von 39 (95 %) in der Placebo-Gruppe erhielten Oxycodon zur Notfallanalgesie während der ersten 4 h nach der Operation. In der Celebrex-Gruppe war die Zeit bis zur ersten Dosis der Notfallanalgesie signifikant kürzer als in der Ketoprofen-Gruppe (p = 0,039). Alle Patienten erhielten während der ersten 24 h nach der Operation eine Notfallanalgesie. Die Gesamtzahl der Oxycodon-Dosen betrug 215 (Mittelwert 5 ) in der Celebrex-Gruppe, 179 (5 ) Dosen in der Ketoprofen-Gruppe und 230 (6 ) Dosen bei den Placebo-Patienten (p = 0,021, Placebo vs. Ketoprofen).

Muskuloskelettale Schmerzen.

Die Wirksamkeit von Celebrex wurde in fünf Studien bei Patienten mit muskuloskelettalen Schmerzen, einschließlich Knöchelverstauchungen und Schmerzen im unteren Rücken, nachgewiesen. In diesen Studien wurden über 1822 Patienten ausgewertet.
Vier Studien bei Verstauchungen des Sprunggelenks zeigten, dass Celebrex 200 mg BD bei der Behandlung von akuten Verstauchungen des Sprunggelenks in allen primären Messgrößen und in den meisten sekundären Messgrößen nicht unterlegen war, mit einem Fall von Unterlegenheit gegenüber dem aktiven Komparator (Physician’s Global Assessment of Ankle Injury, Tag 4).
Schließlich wurde in einer weiteren Studie bei Kreuzschmerzen beobachtet, dass die Celebrex-Behandlung genauso wirksam war wie Diclofenac.

Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS).

Studiendesign.

Eine prospektive 12-Monats-Studie wurde an etwa 5800 OA-Patienten und 2200 RA-Patienten durchgeführt. Der primäre Endpunkt dieser Endpunktstudie war die Inzidenz von komplizierten Geschwüren (gastrointestinale Blutung, Perforation oder Obstruktion) bei mit Celebrex behandelten Patienten im Vergleich zu den jeweiligen Vergleichsmedikamenten. Die Patienten erhielten Celebrex 400 mg BD (4-fach bzw. 2-fach höher als die empfohlene OA- bzw. RA-Dosis), Ibuprofen 800 mg TDS (die zugelassene Erhaltungsdosis beträgt 1600 mg täglich) oder Diclofenac 75 mg BD (die zugelassene Erhaltungsdosis beträgt 75-100 mg täglich) für eine mediane Behandlungsdauer von 9 Monaten für Celebrex und Diclofenac bzw. 6 Monaten für Ibuprofen. Die Patienten durften gleichzeitig niedrig dosiertes Aspirin ≤ 325 mg meist zur kardiovaskulären (CV) Prophylaxe einnehmen.

Studienergebnisse.

Bei allen Patienten wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede für die Inzidenz von komplizierten Ulzera zwischen den drei Behandlungsgruppen nachgewiesen. In einer zusätzlichen, nicht protokollspezifischen Analyse gab es keinen Unterschied in der Inzidenz komplizierter und symptomatischer Ulzera bei Patienten unter Celebrex im Vergleich zu denen unter Diclofenac, obwohl die Inzidenz unter Celebrex signifikant niedriger war als unter Ibuprofen bei allen Patienten und bei den Patienten, die kein Aspirin (ASS) einnahmen (Abbildung 1). Ungefähr 22 % der Patienten nahmen niedrig dosiertes Aspirin ein. Die gleichzeitige Einnahme von niedrig dosiertem Aspirin erhöhte das Risiko für komplizierte und symptomatische Geschwüre unter Celebrex, Diclofenac und Ibuprofen (siehe Anwendung mit Aspirin weiter unten in diesem Abschnitt). Die Inzidenzraten für Diclofenac werden möglicherweise unterschätzt, da die Inzidenz von frühen Abbrüchen aufgrund von GI-Nebenwirkungen höher ist als bei Celebrex und Ibuprofen.
Celebrex (4-fach und 2-fach höher als die empfohlene OA- und RA-Dosis, bzw.) war auch mit einer signifikant geringeren Inzidenz klinisch relevanter Verminderungen des Hämoglobins (> 20 g/L) oder des Hämatokrits (≥ 10 Punkte) assoziiert als Ibuprofen und Diclofenac, unabhängig von der Verwendung von Aspirin (Abbildung 2).
Die Häufigkeit klinisch relevanter Verminderungen von Hämoglobin und Hämatokrit war bei Celebrex-Patienten, die Aspirin einnahmen, geringer als bei Ibuprofen- und Diclofenac-Patienten, die Aspirin einnahmen.
In den ursprünglichen Zulassungsstudien unterscheidet sich die Inzidenz schwerwiegender oberer gastrointestinaler Komplikationen (Blutung, Perforation, Magenausgangsobstruktion) unter Celebrex nicht signifikant von Placebo und ist etwa 8-mal geringer als unter unspezifischen COX-Hemmern.

Endoskopische Studien.

Geplante endoskopische Untersuchungen des oberen GI wurden bei über 4.500 Arthritis-Patienten durchgeführt, die an fünf kontrollierten randomisierten 12-24-wöchigen Studien mit aktiven Komparatoren teilnahmen, von denen zwei auch Placebo-Kontrollen enthielten. Daten zu endoskopischen Ulzerationen nach 12 Wochen liegen von etwa 1400 Patienten vor, und Daten zu endoskopischen Ulzerationen nach 24 Wochen liegen von 184 Patienten vor, die Celebrex in Dosierungen von 50-400 mg BD erhielten. In allen drei Studien, die Naproxen 500 mg BD einschlossen, und in der Studie, die Ibuprofen 800 mg TDS einschloss, war Celebrex mit einer statistisch signifikant niedrigeren Inzidenz von endoskopischen Ulzera über den Studienzeitraum verbunden. Zwei Studien verglichen Celebrex mit Diclofenac 75 mg BD; eine Studie zeigte eine statistisch signifikant höhere Prävalenz endoskopischer Ulzera in der Diclofenac-Gruppe am Studienendpunkt (6 Monate Behandlung), und eine Studie zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den kumulativen Inzidenzraten endoskopischer Ulzera in der Diclofenac- und Celebrex-Gruppe nach 1, 2 und 3 Monaten Behandlung. Es gab keine konsistente Beziehung zwischen der Inzidenz von gastroduodenalen Ulzera und der Celebrex-Dosis über den untersuchten Bereich.

Abbildung 3 und Tabelle 6 fassen die Inzidenz von endoskopischen Ulzera in zwei 12-Wochen-Studien zusammen, in die Patienten aufgenommen wurden, bei denen die Endoskopie zu Beginn der Studie keine Ulzera ergab.
Abbildung 4 und Tabelle 7 fassen die Daten von zwei 12-Wochen-Studien zusammen, an denen Patienten teilnahmen, bei denen die Endoskopien zu Beginn der Studie keine Ulzera ergaben. Die Patienten wurden alle 4 Wochen einer Intervallendoskopie unterzogen, um Informationen über das Ulkusrisiko im Laufe der Zeit zu erhalten.
Es wurde eine randomisierte und doppelblinde 6-Monats-Studie mit 430 RA-Patienten durchgeführt, in der eine endoskopische Untersuchung nach 6 Monaten durchgeführt wurde. Die Ergebnisse sind in Abbildung 5 dargestellt.
Die Korrelation zwischen den Ergebnissen endoskopischer Studien und der relativen Inzidenz klinisch schwerwiegender oberer GI-Ereignisse, die bei verschiedenen Produkten beobachtet werden können, ist nicht vollständig geklärt.
Schwere klinisch signifikante obere GI-Blutungen wurden bei Patienten, die Celebrex erhielten, in kontrollierten und offenen Studien beobachtet, wenn auch seltener. Patienten mit dem höchsten Risiko, eine Ulkuskomplikation zu entwickeln, waren ältere Menschen (≥ 75 Jahre), Patienten in schlechtem Gesundheitszustand oder mit CV-Erkrankungen, Aspirin-Anwender und Patienten mit einem GI-Geschwür oder Blutungen im oberen GI in der Vorgeschichte.

Verwendung mit Aspirin.

Ungefähr 11 % der Patienten (440/4.000), die in 4 der 5 endoskopischen Studien eingeschlossen wurden, nahmen Aspirin (≤ 325 mg/Tag) ein. In den Celebrex-Gruppen schien die endoskopische Ulkusrate bei Aspirin-Anwendern höher zu sein als bei Nicht-Anwendern. Die erhöhte Ulkusrate bei diesen Aspirin-Anwendern war jedoch geringer als die endoskopischen Ulkusraten, die in den aktiven Vergleichsgruppen, mit oder ohne Aspirin, beobachtet wurden.
In der Celecoxib-Langzeitstudie zur Sicherheit bei Arthritis nahmen etwa 22 % der Patienten Aspirin (≤ 325 mg/Tag) ein. Probanden, die gleichzeitig niedrig dosiertes Aspirin einnahmen, wiesen unter Celebrex eine 4-fach höhere Rate an komplizierten und symptomatischen Geschwüren auf.

Plättchenfunktion.

Bei gesunden Probanden hatte Celebrex in einer Mehrfachdosis von 600 mg BD (das Dreifache der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis) im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation und die Blutungszeit. Die aktiven Kontrollen (nicht-spezifische COX-Hemmer, d.h. Naproxen, Diclofenac, Ibuprofen) reduzierten alle signifikant die Thrombozytenaggregation und verlängerten die Blutungszeit (siehe Abbildungen 6 und 7).

Aufgrund der fehlenden Thrombozytenwirkung ist Celebrex kein Ersatz für Aspirin zur CV-Prophylaxe.

Kardiovaskuläre Sicherheit – Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION).

Studiendesign.

Die PRECISION-Studie war eine Doppelblindstudie zur CV-Sicherheit bei OA- oder RA-Patienten mit oder mit hohem Risiko für CV-Erkrankungen, in der Celecoxib (200-400 mg täglich) mit Naproxen (750-1000 mg täglich) und Ibuprofen (1800-2400 mg täglich) verglichen wurde. Der primäre Endpunkt, Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), war ein unabhängig bewertetes Kompositum aus CV-Tod (einschließlich hämorrhagischem Tod), nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall. Die Power der Studie wurde von 90 % auf 80 % angepasst, um die niedriger als erwartete APTC-Ereignisrate und die höher als erwartete Abbruchrate der Behandlung zu berücksichtigen. Allen Patienten wurde zur Gastroprotektion Esomeprazol (20-40 mg) verschrieben. Patienten, die niedrig dosiertes Aspirin einnahmen, durften die Therapie fortsetzen.
Zu den weiteren unabhängig bewerteten sekundären und tertiären Endpunkten gehörten kardiovaskuläre, gastrointestinale und renale Endpunkte. Zusätzlich gab es eine 4-monatige Substudie, die sich auf die Auswirkungen der drei Medikamente auf den Blutdruck, gemessen durch ambulante Überwachung (ABPM), konzentrierte.

Studienergebnisse.

Siehe Tabelle 8.

Primärer Endpunkt.

Celecoxib, verglichen mit Naproxen oder Ibuprofen, erfüllte alle vier vordefinierten Anforderungen an die Nicht-Unterlegenheit (P < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit in beiden Vergleichen). Nicht-Unterlegenheit ist etabliert, wenn die Hazard Ratio (HR) ≤ 1,12 sowohl in der ITT- als auch in der mITT-Analyse und das obere 95%-KI ≤ 1,33 für die ITT-Analyse und ≤ 1,40 für die mITT-Analyse.
Die primären Analysen für ITT und mITT sind in Tabelle 9 beschrieben.

Wichtige sekundäre und tertiäre Endpunkte.

Die Analyse der schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (MACE)* für mITT und ITT ist in Tabelle 10 beschrieben.
Die Analyse der gastrointestinalen Ereignisse für ITT und mITT ist in Tabelle 11 beschrieben.
In der ITT-Population für den Endpunkt CSGIE gab es keine signifikanten Unterschiede, in den paarweisen Vergleichen zwischen den Behandlungsregimen (Daten nicht gezeigt). Für den Endpunkt der Eisenmangelanämie GI-bedingten Ursprungs wurden signifikante Unterschiede (Celecoxib vs. Naproxen; Celecoxib vs. Ibuprofen) und nicht-signifikante Unterschiede (Ibuprofen vs. Naproxen) in einer Weise beobachtet, die mit den in Tabelle 11 dargestellten Daten übereinstimmt.

Die Analyse klinisch signifikanter Nierenereignisse*, Hospitalisierung wegen CHF und Hypertonie für mITT sind in Tabelle 12 beschrieben.
In der ITT-Population für den Endpunkt klinisch signifikanter Nierenereignisse war nur der paarweise Vergleich zwischen Celecoxib und Ibuprofen signifikant, HR 0.61 (0,44, 0,85), keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsschemata bei der Inzidenz von Krankenhausaufenthalten wegen kongestiver Herzinsuffizienz, und eine signifikant niedrigere Inzidenz von Krankenhausaufenthalten wegen Bluthochdruck wurde zwischen Celecoxib und Ibuprofen beobachtet, HR 0.59 (0,36, 0,99).

Gesamtmortalität.

In der mITT-Population waren Celecoxib, Naproxen und Ibuprofen mit 53 (0,7%), 79 (1,0%) bzw. 73 (0,9%) Todesfällen assoziiert. In der ITT-Population waren Celecoxib, Naproxen und Ibuprofen mit 132 (1,6%), 163 (2,0%) bzw. 142 (1,8%) Todesfällen assoziiert. Bei paarweisen Vergleichen zwischen den Behandlungen wurden keine signifikanten Unterschiede beobachtet. Die Gesamtmortalität wurde als eine Komponente des tertiären zusammengesetzten Endpunkts analysiert, wobei zu beachten ist, dass die Analyse nicht für die Multiplizität bereinigt wurde.

ABPM-Teilstudie.

In der PRECISION-ABPM-Substudie hatten von den insgesamt 444 auswertbaren Patienten die mit Celecoxib behandelten Patienten im Monat 4 die geringste Veränderung des ambulanten systolischen 24-Stunden-Blutdrucks (SBP) im Vergleich zu Ibuprofen und Naproxen: Celecoxib bewirkte eine leichte Senkung um 0,3 mmHg, während Ibuprofen und Naproxen den mittleren 24-Stunden-SBP um 3,7 bzw. 1,6 mmHg erhöhten. Diese Veränderungen ergaben einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Unterschied von -3,9 mmHg (p = 0,0009) zwischen Celecoxib und Ibuprofen; einen nicht-signifikanten Unterschied von -1,8 (p = 0,119) mmHg zwischen Celecoxib und Naproxen und einen nicht-signifikanten Unterschied von -2,1 mmHg (p = 0,0787) zwischen Naproxen und Ibuprofen.

Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudien mit Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen

Mit Celecoxib wurden zwei Studien mit Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen durchgeführt, nämlich die APC-Studie (Adenoma Prevention with Celecoxib) und die PreSAP-Studie (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). In der APC-Studie gab es einen dosisabhängigen Anstieg des zusammengesetzten Endpunkts von CV-Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall (adjudiziert) mit Celecoxib im Vergleich zu Placebo über eine Behandlungsdauer von 3 Jahren. Die PreSAP-Studie zeigte kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für den gleichen zusammengesetzten Endpunkt.

In der APC-Studie betrugen die Hazard Ratios im Vergleich zu Placebo für den zusammengesetzten Endpunkt von CV-Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall (adjudiziert) 3,4 (95% CI 1,4 – 8,5) mit Celecoxib 400 mg BD und 2,8 (95% CI 1,1 – 7,2) mit Celecoxib 200 mg BD. Die kumulativen Raten für diesen zusammengesetzten Endpunkt über 3 Jahre betrugen 3,0 % (20/671) bzw. 2,5 % (17/685) für die Celecoxib-Behandlungsgruppen 400 mg BD und 200 mg BD, verglichen mit 0,9 % (6/679) für die Placebogruppe. Der Anstieg für beide Celecoxib-Dosisgruppen im Vergleich zu Placebo war hauptsächlich auf Myokardinfarkte zurückzuführen.
In der PreSAP-Studie betrug die Hazard Ratio im Vergleich zu Placebo für diesen gleichen zusammengesetzten Endpunkt 1,2 (95% CI 0,6 – 2,4) mit Celecoxib 400 mg OD. Die kumulative Rate für diesen zusammengesetzten Endpunkt über 3 Jahre betrug 2,3 % (21/933), verglichen mit 1,9 % (12/628) in der Placebogruppe.
Wenn die Daten aus den APC- und PreSAP-Studien zusammen betrachtet wurden, war das Risiko für CV-thromboembolische Ereignisse bei mit Celecoxib behandelten Patienten mit einer atherosklerotischen CV-Erkrankung in der Vorgeschichte höher als bei mit Celecoxib behandelten Patienten ohne eine solche Vorgeschichte.

Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudie Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial (ADAPT).

Die Daten der ADAPT-Studie zeigten kein signifikant erhöhtes CV-Risiko mit Celecoxib 200 mg BD im Vergleich zu Placebo. Das relative Risiko im Vergleich zu Placebo für einen ähnlichen zusammengesetzten Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall) betrug unter Celecoxib 200 mg BD 1,14 (95% CI 0,61 – 2,15). Die Inzidenz von Myokardinfarkten betrug 1,1 % (8/717 Patienten) unter Celecoxib 200 mg BD und 1,2 % (13/1070 Patienten) unter Placebo.

Kardiovaskuläre Sicherheit – Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS).

Die Ergebnisse zur kardiovaskulären Sicherheit wurden in CLASS ausgewertet (siehe Beschreibung der Studie in diesem Abschnitt). Die kumulativen Kaplan-Meier-Raten für schwerwiegende thromboembolische unerwünschte Ereignisse (einschließlich MI, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, instabile Angina pectoris, transitorische ischämische Attacken und ischämische zerebrovaskuläre Unfälle) zeigten keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen Celecoxib, Diclofenac und Ibuprofen. Die kumulativen Raten bei allen Patienten nach neun Monaten betrugen für Celecoxib, Diclofenac und Ibuprofen 1,2%, 1,4% bzw. 1,1%. Die kumulativen Raten bei Nicht-Aspirin-Anwendern lagen nach neun Monaten in jeder der drei Behandlungsgruppen unter 1%. Die kumulativen Raten für Myokardinfarkte bei den Nicht-Aspirin-Anwendern lagen nach neun Monaten in jeder der drei Behandlungsgruppen unter 0,2 %. In der CLASS-Studie gab es keine Placebo-Gruppe, was die Möglichkeit einschränkt, festzustellen, ob die drei getesteten Medikamente kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse hatten oder ob sie alle das Risiko in ähnlichem Maße erhöhten.
Zwei große, kontrollierte, klinische Studien mit einem anderen COX-2-selektiven NSAR zur Behandlung von Schmerzen in den ersten 10-14 Tagen nach einer CABG-Operation fanden eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten und Schlaganfällen (siehe Abschnitt 4.3 Kontraindikationen).