Abstract

Kontaktdermatitis entsteht durch äußere Hautexposition gegenüber einem Allergen, aber manchmal kann ein systemisch verabreichtes Allergen die Haut erreichen und dort mit Hilfe des Kreislaufsystems konzentriert bleiben, was zur Entstehung einer systemischen Kontaktdermatitis (SCD) führt. Metalle wie Nickel, Kobalt, Chrom und Zink sind in unserer Umwelt allgegenwärtig. Eine Metallallergie kann zu allergischer Kontaktdermatitis und auch zu SCD führen. Systemische Reaktionen, wie Handdermatitis oder generalisierte ekzematöse Reaktionen, können durch die Aufnahme von Nickel oder Kobalt mit der Nahrung auftreten. Zinkhaltige Zahnfüllungen können oralen Lichen planus, palmoplantare Pustulose und makulopapulösen Hautausschlag hervorrufen. Die Diagnose einer Metallsensitivität wird durch einen epikutanen Patch-Test und eine orale Metallprobe mit Metallen wie Nickel, Kobalt, Chrom und Zink gestellt. In-vitro-Tests, wie z. B. der Lymphozyten-Stimulationstest (LST), haben einige Vorteile gegenüber dem Patch-Test zur Diagnose eines allergischen Kontaktekzems. Zusätzlich ist die Bestimmung der Produktion verschiedener Zytokine durch primäre periphere mononukleäre Blutzellkulturen eine potenziell vielversprechende In-vitro-Methode zur Unterscheidung von Metallallergien, einschließlich SCD, im Vergleich zum LST.

1. Einleitung

Kontaktdermatitis wird in der Regel durch äußere Exposition der Haut gegenüber einem Allergen hervorgerufen; manchmal kann jedoch ein systemisch verabreichtes Allergen über den Blutkreislauf in die Haut gelangen und dadurch eine systemische Kontaktdermatitis hervorrufen. Das systemische Kontaktekzem (SCD) ist eine entzündliche Hauterkrankung, die bekanntermaßen bei Exposition gegenüber Medikamenten, Nahrungsmitteln und Zahnmetallen auftritt. Es wurde über eine Vielzahl von Arten von Hautausbrüchen berichtet, darunter das Aufflammen früherer Patch-Teststellen, symmetrische intertriginöse und flexurale Exantheme, exfoliative Erythrodermie und ausgedehnte Dermatitis.

Metalle wie Nickel, Kobalt, Chrom und Zink sind in unserer Umwelt allgegenwärtig. Im 20. Jahrhundert führten die Industrialisierung und die moderne Lebensweise zu einer erhöhten kutanen Exposition gegenüber diesen Metallen und damit zu einem vermehrten Auftreten von Metallallergien . Metallallergien können zu einer allergischen Kontaktdermatitis führen. Elektrophile Metalle haben die Fähigkeit zu ionisieren und mit Proteinen zu reagieren, wodurch sie Komplexe bilden, die von dendritischen Zellen erkannt werden können, wodurch eine Sensibilisierung eintreten kann. In der Literatur sind Fälle von Kontaktdermatitis bekannt, die durch kutane Exposition gegenüber nickelhaltigen Kosmetikprodukten und Schmuck verursacht wurden. Die Dünnheit des Stratum corneum und die intermittierende Exposition gegenüber Schweiß auf den Augenlidern wurden mit einer erhöhten Nickelabsorption durch die Haut aus Kosmetika in Verbindung gebracht, wodurch niedrigere Nickelkonzentrationen eine Reaktion auslösen können. Kobalt ist ein starker Hautsensibilisator. Im Laufe der Jahre wurde die berufliche Exposition gegenüber Kobalt vor allem bei Metallarbeitern, Maurern und Töpfern beobachtet. Kontaktdermatitis, die durch direkten Kontakt mit einem Allergen entsteht, ist die häufigste und am einfachsten zu identifizierende Form der Metallallergie. Die rechtzeitige Erkennung der systemischen Hautentzündung, die als SCD bekannt ist, und ihrer unterschiedlichen Erscheinungsformen ist jedoch entscheidend, da sie zu chronischeren und schwereren Symptomen führen kann.

2. Metalle und SCD

2.1. Nickel und SCD

Nickel ist ein chemisches Element, das allgegenwärtig in der Umwelt vorkommt und weltweit sehr häufig verwendet wird. Dieses Metall wird zu Stahl und einer Vielzahl von Legierungen verarbeitet, die Kobalt, Palladium, Eisen, Titan, Gold und Magnesium enthalten. Sensibilisierte Personen zeigen im Allgemeinen eine vorhersehbare lokale Reaktion nach kutaner Exposition gegenüber Nickel, einschließlich Erythem, Bläschenbildung, Schuppung und Juckreiz. Nach neueren Studien haben Frauen im Vergleich zu Männern ein etwa 4-fach höheres relatives Risiko, eine allergische Kontaktdermatitis gegen Nickel zu entwickeln.

Systemische Reaktionen, wie generalisierte ekzematöse Reaktionen oder dyshidrotische Handekzeme, können durch die Nahrungsaufnahme von Nickel auftreten. Im Jahr 1984 prägten Andersen et al. den Begriff „Pavian-Syndrom“, um die generalisierte Dermatitis des Gesäßes, des Anogenitalbereichs, der Beugen und der Augenlider zu beschreiben, die häufig bei Patienten mit SCD auf Nickel beobachtet wird. Nickel ist in den meisten Nahrungsmitteln enthalten, und Lebensmittel gelten als Hauptquelle der Nickelbelastung für die allgemeine Bevölkerung. Bestimmte Lebensmittel weisen routinemäßig einen hohen Nickelgehalt auf. Nickel in der Nahrung einer nickelempfindlichen Person kann eine SCD auslösen. Zum Beispiel kann SCD bei nickelsensiblen Personen durch den Verzehr von Lebensmitteln mit hohem Nickelgehalt, wie z. B. Kakao, ausgelöst werden. Bei solchen Patienten führt die Einhaltung einer nickelarmen Diät und das Vermeiden einer lokalen Exposition gegenüber Metallgegenständen zum Verschwinden der Hautsymptome. Silvestri und Barmettler berichteten über den Fall eines nickelsensiblen Patienten, der seit 1,5 Jahren an einem behandlungsresistenten Pruritus ani litt. Der Patient gab den täglichen Verzehr von Erdnussbutter als Gewohnheit an. Seine Symptome verschwanden mit einer Einschränkung des Nickelkonsums in der Nahrung. In einer Studie zur systemischen Nickelallergie wurde eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der Aufnahme von Nickel und dem Auftreten von Dermatitisschüben festgestellt. Bemerkenswert ist, dass bei den meisten Nickelallergikern eine einzige Dosis von 4 mg Nickel zu einer ausgedehnten Dermatitis führt. Es wird empfohlen, dass Personen mit nahrungsmittelbedingten Schüben der Nickeldermatitis eine nickelarme Diät einhalten.

Nickel gilt als das häufigste Kontaktallergen für Patienten mit AD . Eine kürzlich veröffentlichte Studie an einer deutschen Population zeigte eine positive Assoziation zwischen Filaggrin-Mutationen, die nachweislich stark mit AD assoziiert sind, und einer Kontaktsensibilisierung auf Nickel . Eine andere Studie berichtete ebenfalls über eine positive Assoziation zwischen Nickel-Sensibilisierung und AD, in einer Subanalyse von Frauen ohne Piercing .

Es ist notwendig, sich der systemischen Reaktionen bewusst zu sein, die bei SCD auftreten, die chronisch sein können und schwere Symptome hervorrufen können, die oft mit AD verwechselt werden können . Zunächst berichtete Shanon, dass bei Patienten mit SCD gelegentlich eine Hautmanifestation auftritt, die der AD ähnelt und „pseudoatopische Dermatitis“ genannt wird . Hsu et al. berichteten kürzlich über vier Fälle von Kindern mit variablen Präsentationen von SCD zu Nickel . Bei jedem dieser Patienten wurde das Vorhandensein einer klinisch relevanten Exposition gegenüber Nickel durch einen Dimethylglyoxim-Test bestätigt. Einer dieser Patienten, 16 Jahre alt, hatte seit neun Jahren eine juckende Dermatitis, die im infraumbilikalen Bereich und an den Armen begann. Während des letzten Jahres hatte sich die Dermatitis auf den Rest ihres Körpers, einschließlich ihres Gesichts, ausgebreitet, und man vermutete daher, dass die Patientin AD hat.

2.2. Kobalt und SCD

Obwohl Nickel-Empfindlichkeit häufiger vorkommt als Kobalt-Empfindlichkeit, sind die beiden häufig miteinander verbunden. Rystedt und Fischer berichteten, dass ein Viertel der nickelsensiblen Patienten eine Kobaltallergie entwickelt, und Patienten mit gleichzeitiger Nickel- und Kobaltallergie haben ein schwereres dyshidrotisches Ekzem . Es wurde vorgeschlagen, dass eine kobaltarme Diät die dyshidrotischen Ekzemschübe bei kobaltallergischen Patienten reduziert. Daher sollte die Aufnahme erhöhter Mengen an Kobalt über die Nahrung in die Liste der auslösenden Faktoren für SCD aufgenommen werden.

Außerdem ist Kobalt in einer Vielzahl von Materialien enthalten. Hartmetall wird mittels eines pulvermetallurgischen Verfahrens hergestellt, bei dem ca. 90 % Wolframkarbid, geringe Mengen anderer Metallkarbide und Polyethylenglykol mit ca. 10 % metallischem Kobalt vermischt werden, das als Bindemittel verwendet wird. Die Herstellung von Hartmetall umfasst Pressen, Formen, Sintern, Schleifen und Ätzen oder Farbmarkieren. Kobaltexposition durch Einatmen kann zu kobaltbedingtem Asthma führen. Hartmetallarbeiter können Husten, Keuchen und Dyspnoe entwickeln, die sich oft an Wochenenden und Feiertagen verbessern. Es wurde auch über das Auftreten von lokalisierter Kontaktdermatitis aufgrund von beruflicher Exposition gegenüber Kobalt in der Hartmetallindustrie berichtet.

Doch der Kontakt mit einem Hartmetallpulver am Arbeitsplatz ist eine seltene Ursache für SCD. Insbesondere gibt es nur einen Bericht über eine berufsbedingte kobaltinduzierte SCD . Bei dem Fall handelte es sich um einen 19-jährigen Mann, der 1 Monat lang als Schleifer in einer Hartmetallfabrik gearbeitet hatte. Die in der Fabrik verwendeten Hartmetalle enthielten Kobalt. Der Patient entwickelte 2 Wochen nach Beginn der Arbeit ein Erythem an den Händen, das sich danach zu einem generalisierten ekzematösen Ausbruch mit Juckreiz entwickelte. Ein Patch-Test zeigte positive Reaktionen auf 1%iges Kobaltchlorid. Nach dem Wechsel seines Arbeitsplatzes verschwand der Hautausschlag. In diesem Fall waren die rezidivierenden ekzematösen Läsionen an den Händen mit einem Aufflackern der systemischen Dermatitis assoziiert und deuten stark auf eine durch Kobaltinhalation ausgelöste SCD hin. Dermatologen sollten daher solche Patienten daran erinnern, verstärkt darauf zu achten, alle Arten von Kobaltexposition in ihrem täglichen Leben und bei der Arbeit zu vermeiden.

2.3. Chrom und SCD

Das Element Chrom wurde im Jahr 1798 von Vaquelin entdeckt. Es ist in der Umwelt allgegenwärtig und wird in der Galvanotechnik, der Ledergerberei, der Pigmentierung, der Farbstoffherstellung, der Metallurgie und der chemischen Industrie verwendet und kommt in Zement als Nebenprodukt des Zementherstellungsprozesses selbst vor. Bei Kontakt mit der Haut können Chromsalze Hautreizungen hervorrufen, die sich bei Chromüberempfindlichkeit zu SCD entwickeln können. Chromat-induzierte SCD wird in erster Linie durch Hautkontakt mit sechswertigen und dreiwertigen Chromverbindungen verschlimmert; es wurde jedoch auch berichtet, dass die Einnahme des Allergens in der Dichromatform zu Verschlimmerungen führt. Die orale Einnahme von dreiwertigem Chrom, d. h. Chrompicolinat, zur Nahrungsergänzung hat Berichten zufolge eine SCD verursacht. Kürzlich wurde über SCD infolge der Einnahme von Chromchlorid in einer Multivitamin-/Multimineral-Tablette berichtet.

Metallallallallergien wurden auch mit Gerätefehlern nach dem Einsetzen von intrakoronaren Stents, Hüft- und Knieprothesen und anderen Implantaten in Verbindung gebracht. Gao et al. berichteten über einen Fall von SCD, der höchstwahrscheinlich durch die Exposition gegenüber Chrom nach einer Knie-Totalendoprothese verursacht wurde, obwohl diese Komplikation sehr selten ist . Die Mehrzahl der totalen Gelenkprothesen besteht heute aus Kobalt-Chrom-Legierungen mit einem Nickelgehalt von weniger als 1 % . Besonders selten ist das Auftreten von SCD nach einer Knie-Totalendoprothese, da sich zwischen den femoralen und tibialen Komponenten ein Polyethylen-Einsatz befindet und kein Metall-auf-Metall-Kontakt besteht.

2.4. Zink und SCD

Zink ist ein essentielles Spurenelement, das an vielen physiologischen Funktionen beteiligt ist, einschließlich der katalytischen und strukturellen Rolle in Metalloenzymen sowie der regulatorischen Rolle in verschiedenen zellulären Prozessen, wie der synaptischen Signalübertragung und der Genexpression. Zink wird häufig in der Zahnrestauration verwendet. Zu den früher berichteten, durch Zink verursachten dentalen Metalleruptionen gehören oraler Lichen planus , palmoplantare Pustulose und ein makulopapulöser Ausschlag . Es wurde auch berichtet, dass es in Fällen von SCD schwere Symptome verursacht. In einem Fall handelte es sich um eine 49-jährige Japanerin, die ein Gesichtsödem, ein Blepharödem und ein pruritisches, ödematöses Erythem mit Papeln am ganzen Körper entwickelte. Basierend auf den Ergebnissen eines Metall-Patch-Tests, eines Lymphozyten-Stimulationstests (LST) und eines Zink-Challenge-Tests wurde die Diagnose einer zinkallergischen SCD gestellt (Abbildung 1). Dieser Fall hatte vier Zähne, die mit Metallfüllungen behandelt worden waren, die wahrscheinlich Zink enthielten. Alle Zahnfüllungen der Patientin wurden vollständig entfernt, und ihre Ernährung wurde auf eine zinkarme Diät umgestellt. Zwei Wochen später klangen die meisten der Hautläsionen, die vier Monate lang bestanden hatten, rasch ab.

(a)

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Abbildung 1

(a) Eine 49-Jahre alte Japanerin mit einem diffusen ödematösen Erythem mit Papeln über den gesamten Körper. (b) Der orale Provokationstest mit Zinksulfat verursachte eine Verschlimmerung der vorbestehenden Eruptionen an ihren Handflächen, einschließlich eines juckenden ödematösen Erythems.

Saito et al. berichteten über einen weiteren schweren Fall von SCD, der sich aufgrund des in Zahnfüllungen enthaltenen Zinks entwickelte, bei dem es zu generalisierten Flare-up-Reaktionen nach einem Zink-Patch-Test kam. In diesem Fall kann man vermuten, dass die Menge an Zink, die über die Haut oder die Mundschleimhaut aufgenommen werden kann, im Vergleich zu der Menge, die durch die Nahrungsaufnahme von Zink erreicht wird, gering ist.

3. Diagnose der Metallsensitivität

Der Epikutantest wurde zur Diagnose der Metallsensitivität verwendet. Er ist das primäre Werkzeug zur Diagnose von Allergenen, die eine allergische Kontaktdermatitis verursachen. Die Hauptvorteile von Pflastertests sind, dass sie ohne Krankenhausüberwachung durchgeführt werden können, da sie selten unerwünschte Reaktionen hervorrufen. Daher ist eine Patch-Test-Auswertung der Goldstandard für den Nachweis einer Metallüberempfindlichkeit. Die Genauigkeit dieser Methode ist jedoch stark von der Erfahrung des Beobachters abhängig, und die Unterscheidung zwischen zweifelhaft-positiven und positiven Pflastertestreaktionen für verschiedene Reagenzien bleibt schwierig. Manchmal werden falsch-positive und negative Reaktionen bei bestehender Dermatitis beobachtet. Einige Patch-Test-Substanzen, wie Kobalt, Nickel, Kupfer und Chrom, verursachen manchmal falsch-positive Reaktionen und Pustelbildung.

Orale Metall-Challenges mit Nickel, Kobalt, Chrom und Zink werden manchmal durchgeführt und sind diagnostisch für Metallallergien, insbesondere SCD. Allerdings treten manchmal Flare-up-Reaktionen an früheren Ekzemstellen, einschließlich Handekzemen, und an Pflasterteststellen nach einer oralen Provokation auf.

In-vitro-Tests, wie der LST, haben einige Vorteile gegenüber Pflastertests zur Diagnose eines allergischen Kontaktekzems. Erstens verursacht der LST kein Aufflackern oder eine Verschlimmerung der Symptome bei Patienten, ist objektiv und kann in klinischen Situationen eingesetzt werden, in denen ein Pflastertest nicht empfohlen wird. Allerdings ist der LST noch nicht ausreichend optimiert oder validiert, um als alleinige diagnostische Routinemethode zur Bestätigung eines Verdachts auf eine Kontaktallergie eingesetzt zu werden. Im Hinblick auf die Diagnose einer Nickelallergie wird die Aufgabe durch die häufige Überlappung der Testergebnisse zwischen Nickelallergikern und Nichtallergikern erschwert, was zum Teil auf einen unspezifischen, mitogenen Effekt von Nickel zurückzuführen sein kann.

Es ist sinnvoll, metallinduzierte Zytokinprofile durch die in vitro Stimulation von primären peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) mit Metallsalzen allein zu beurteilen. Die Stimulation mit Nickel, Kobalt und Chrom führt zu einem spezifischen Muster der Zytokinsekretion in PBMC-Kulturen, die von metallallergischen Patienten gewonnen wurden, das sowohl Zytokine vom Th1- als auch vom Th2-Typ beinhaltet. Basierend auf einer Blutanalyse von 14 Patienten mit SCD auf Nickel, scheinen IFN-γ und IL-5 eine wichtige Rolle in der Pathogenese von SCD zu spielen . Studien über die Beziehung zwischen Zink und Zytokinen zeigten, dass Zink die Sekretion von Monokinen effizienter erhöhte als andere verwandte zweiwertige Kationen, einschließlich Kobalt, Nickel und Quecksilber . Darüber hinaus zeigte die Zinkstimulation von PBMCs, die von SCD-Patienten gewonnen wurden, eine höhere Sekretion von Makrophagen-Migrations-Inhibitionsfaktor (MIF) und TNF-α im Vergleich zu gesunden Probanden . MIF erhöht die TNF-α-Produktion und spielt vermutlich eine wichtige Rolle bei Kontakt-Hypersensitivitätsreaktionen . MIF wird sowohl von Th1- als auch von Th2-Typ-Zellen sezerniert. Dies deutet darauf hin, dass das Vorhandensein von Zink im peripheren Blut von Zinkallergikern PBMCs dazu veranlasst, erhöhte Mengen an MIF zu produzieren, was zu SCD führen könnte.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Bestimmung der Th1- und Th2-Typ-Zytokinproduktion in PBMC-Kulturen eine potenziell vielversprechende In-vitro-Methode zur Diagnose von Metallallergien, einschließlich SCD, darstellt. Daher kann die Analyse von PBMC-Kulturen hilfreich sein, um die Diagnose einer durch eine Metallallergie verursachten SCD bei Patienten mit positivem Patch-Test zu bestätigen.

Danksagung

Diese Forschung wurde durch einen Grant-in-Aid für Forschung (Nr. 20591337) des Ministeriums für Bildung, Wissenschaft und Kultur von Japan unterstützt.