22. Juli 2019, by NCI Staff

Viele kolorektale Karzinome haben sich wahrscheinlich von der Stelle, an der sie sich zuerst gebildet haben, in andere Teile des Körpers ausgebreitet, lange bevor der ursprüngliche Tumor durch die aktuellen Screening-Tests entdeckt werden kann, legen neue Studienergebnisse nahe.

Die meisten Krebsforscher sind bisher davon ausgegangen, dass die Ausbreitung oder Metastasierung von Tumoren typischerweise erst später im Krankheitsprozess auftritt. Die allgemeine Vorstellung war, dass, wenn Tumore wachsen und Krebszellen mehr und mehr genetische Veränderungen oder Mutationen ansammeln, einige Zellen die Fähigkeit erlangen, sich vom Primärtumor in den Blutkreislauf oder das Lymphsystem zu bewegen, an einen entfernten Ort im Körper zu wandern und dort zu Tumoren heranzuwachsen.

Aber das ist nicht das, was Christina Curtis, Ph.D., von der Stanford University School of Medicine, und ihr Team gefunden haben. Ihre Genomanalyse von ursprünglichen oder primären kolorektalen Tumoren und metastatischen Tumoren derselben Patienten, gekoppelt mit Computersimulationen, führte sie vielmehr zu dem Schluss, dass sich kolorektaler Krebs sehr bald nach der Entwicklung des ursprünglichen Tumors ausbreiten kann – und möglicherweise Jahre bevor die Krankheit diagnostiziert wird.

Ihre Ergebnisse, die am 17. Juni in Nature Genetics veröffentlicht wurden, öffnen ein Fenster für die sehr frühe Erkennung von metastasierendem Darmkrebs und könnten Ärzten schließlich helfen, jene Patienten zu identifizieren, die aggressivere systemische Behandlungen benötigen, wie z. B. eine Chemotherapie, die nach der chirurgischen Entfernung des Tumors verabreicht wird, sagte Dr. Curtis.

Behandlungen, die speziell auf metastasierende Tumore abzielen, gibt es noch nicht, sagte Nancy Boudreau, Ph.D, Leiterin der Abteilung für Tumormetastasen in der Abteilung für Krebsbiologie des NCI. Metastasierender Krebs ist bekanntermaßen schwierig zu behandeln, und die Metastasierung ist für die meisten krebsbedingten Todesfälle verantwortlich.

Die vom NCI finanzierte Studie ist bedeutsam, sagte Dr. Boudreau, weil „sie zum ersten Mal bei Patienten zeigt, dass einige Tumorzellen in der Lage sind, von Anfang an zu metastasieren.“ Und die neuen Erkenntnisse könnten Anhaltspunkte dafür liefern, wie man solche Zellen im Blutkreislauf anvisieren und eliminieren kann, sagte sie.

Building a Family Tree for Metastatic Colorectal Cancer

„Es gibt seit langem eine Debatte darüber, wann Metastasen auftreten“, sagte Dr. Curtis. Darmkrebs ist ein gutes Modell, um die genetischen Veränderungen in menschlichen Tumoren im Laufe der Zeit zu untersuchen, weil die genetischen Veränderungen, die die Entwicklung von Darmkrebs auslösen, bekannt sind“, schreiben Dr. Curtis und ihre Koautoren.

Um Einblicke in die genetischen Veränderungen bei der Metastasierung zu gewinnen, verglich das Team zunächst die Muster der genetischen Mutationen zwischen den Primärtumoren von 21 Patienten mit metastasiertem Darmkrebs und den metastasierten Tumoren in der Leber oder im Gehirn derselben Patienten.

Die Forscher nutzten die Mutationsmuster, um einen „Stammbaum“ zu erstellen, der die genetische Verwandtschaft zwischen dem Primärtumor und dem metastasierten Tumor für jeden Patienten zeigt, erklärte Dr. Curtis. Bei 17 von 21 Patienten (etwa 80 %) schien der Primärtumor den metastasierenden Tumor sehr früh im Krankheitsverlauf hervorzubringen.

Bei diesen 17 Patienten fand das Team nur wenige Treibermutationen, die einzigartig für die Metastasierung waren. „Vielmehr waren die Treibermutationen, die in den metastatischen Tumoren gefunden wurden, bereits im Primärtumor vorhanden“, sagte Dr. Curtis. Außerdem waren die meisten dieser Mutationen in verschiedenen Regionen des Primärtumors und in der Mehrzahl der Zellen vorhanden, was darauf hindeutet, dass sie schon früh während der Tumorentwicklung entstanden sind.

Diese Befunde legen nahe, dass die meisten metastasierenden Darmkrebserkrankungen von einer einzelnen Zelle oder einer kleinen Gruppe genetisch ähnlicher Zellen ausgehen, die sich früh in der Entwicklung vom ursprünglichen Tumor abspalten, schreiben die Autoren.

Die Tatsache, dass die primären und metastatischen Tumore viele der gleichen Treibermutationen aufwiesen, „legt nahe, dass es Überschneidungen zwischen den Treibern gibt, die für die Tumorinitiierung notwendig sind, und den Treibern der Metastasierung“, sagte Dr. Curtis.

„Das ist eine wichtige Beobachtung, denn die Treiber der Metastasierung sind schwer zu fassen“, fuhr sie fort. Und die Identifizierung von Mutationen, die die Metastasierung vorantreiben, könnte die Entwicklung von Therapien erleichtern, die auf metastatische Zellen abzielen und diese eliminieren.

Einige kolorektale Tumore sind dazu geboren, schlecht zu sein

Um den Zeitpunkt der Metastasierung besser in den Griff zu bekommen, entwickelte das Team ein Computermodell, das die Entwicklung von Millionen virtueller Tumore unter verschiedenen Bedingungen simuliert.

„Wir konnten dann die simulierten Daten mit den beobachteten Patientendaten unter Verwendung verschiedener statistischer Verfahren vergleichen“, erklärte Dr. Curtis.

Die Modelldaten zeigten, dass die Metastasierung sehr früh während der Tumorentwicklung beginnt – wenn der Primärtumor kleiner ist als die Spitze eines angespitzten Bleistifts.

Mit anderen Worten, so Dr. Curtis, könnten einige Tumore „geboren sein, um schlecht zu sein.“

Das Team untersuchte als nächstes, ob die Ergebnisse aus ihrer kleinen Gruppe von gepaarten Proben von primären und metastatischen Tumoren von Patienten auf eine größere Anzahl von Patienten ausgedehnt werden könnten.

Sie analysierten öffentlich verfügbare Daten von 938 Menschen mit metastasiertem Darmkrebs und 1.813 Menschen mit frühem Stadium, nicht metastasiertem Darmkrebs, deren Krankengeschichte bekannt war. Die Primärtumore dieser Patienten waren profiliert worden, um genetische Veränderungen in bekannten krebsassoziierten Genen zu identifizieren.

Diese Analyse zeigte, dass bestimmte genetische Veränderungen dazu neigen, gemeinsam aufzutreten, und dass spezifische Kombinationen von drei bis fünf Mutationen bei Patienten mit metastasiertem Krebs häufiger vorkamen als bei solchen mit nicht metastasierter Erkrankung.

„Diese genetischen Veränderungen sind in jeder Zelle des Tumors vorhanden und treten recht früh auf, was darauf hindeutet, dass sie als Marker verwendet werden könnten, um Patienten mit einem höheren Metastasierungsrisiko zu identifizieren“, sagte Dr. Curtis.

Wenn diese Informationen in zukünftigen Studien bestätigt werden, könnten sie möglicherweise für Behandlungsentscheidungen genutzt werden, sagte sie.

Frühere Erkennungsmethoden werden benötigt

„Unsere Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit einer früheren Erkennung von Krebs“, sagte Dr. Curtis. Curtis sagte:

Krebsforscher erforschen bereits nicht-invasive Methoden, die Krebs in einem frühen Stadium erkennen könnten, indem sie Tumorzellen oder DNA-Stücke von Tumorzellen analysieren, die aus dem ursprünglichen Tumor entwichen sind und im Blut gefunden werden.

Dieser Ansatz, der oft als Flüssigbiopsie bezeichnet wird, könnte Ärzten helfen, Patienten mit einem Risiko für Metastasen zu identifizieren und sie mit Chemotherapie oder gezielten Therapien zu behandeln, falls verfügbar, um zu versuchen, metastatische Zellen, die sich im Körper ausgebreitet haben, vor der Operation zu eliminieren, so Dr. Boudreau.

„Dies ist ein frühes Stadium der Forschung, aber es gibt uns den ersten quantitativen Beweis dafür, dass Metastasierung sehr früh auftreten kann, während es auch Hinweise darauf gibt, wie man Individuen identifizieren kann, die ein Risiko für Metastasierung haben“, sagte Dr. Curtis.

Bevor die neuen Ergebnisse verwendet werden können, um die Patientenversorgung zu leiten, „müssen die Forscher eine viel größere Gruppe von Patienten betrachten, um zu sehen, wie konsistent ihre Ergebnisse sind“, sagte Dr. Boudreau.

In der Tat, sagte Dr. Curtis, plant ihr Team, ihre Analyse auf mehr Patienten auszuweiten. Die größte Aufgabe sei es, Patienten mit Darmkrebs in einem früheren Stadium zu beobachten und zu untersuchen, „ob diese spezifischen Kombinationen von Mutationen tatsächlich das Fortschreiten der Krankheit vorhersagen. Und wenn das der Fall ist, haben wir eine Grundlage, um mit klinischen Studien fortzufahren.“

Das Team wendet sein neues Rechenmodell auch auf andere Tumorarten an, wie Lungen- und Brustkrebs, sagte sie.

Schließlich, so Dr. Curtis, wird es auch eine Rolle spielen, ob der Tumor in der Lage ist, den Verlauf der Krankheit vorherzusagen. Schließlich, so Dr. Curtis, wird es auch wichtig sein, „zu wissen, was normal ist“ bei Menschen verschiedener Ethnien, Geschlechter und Altersgruppen sowie bei Menschen mit verschiedenen gleichzeitig auftretenden Krankheiten oder Zuständen, so dass Ärzte harmlose genetische Veränderungen von solchen unterscheiden können, die mit Metastasenbildung verbunden sind.