MUTYH-assoziierte adenomatöse Polyposis (MAP) ist ein Syndrom der Krebsprädisposition, das durch zwei MUTYH-Genmutationen verursacht wird. Träger einer MUTYH-Genmutation haben ein milderes klinisches Erscheinungsbild.
Klinische Merkmale
Individuen mit MAP entwickeln typischerweise Dutzende (manchmal Hunderte) adenomatöser Dickdarmpolypen, obwohl das Erscheinungsbild von einem Fehlen von Polypen bis zu über tausend Polypen variieren kann. Ohne Überwachung haben Patienten mit MAP ein nahezu 100-prozentiges Risiko, an Dickdarmkrebs zu erkranken. Zusätzlich zu Dickdarmpolypen können Menschen mit MAP auch Magen- und Zwölffingerdarm-Adenome und nicht-adenomatöse Polypen, wie z. B. serrierte und hyperplastische Polypen, entwickeln.
Krebsrisiken im Zusammenhang mit MAP
Personen mit MAP haben ein nahezu 100%iges Risiko, bis zum Alter von 65 Jahren an Darmkrebs zu erkranken, ein 5%iges Risiko, an Zwölffingerdarmkrebs zu erkranken, und ein geringfügig erhöhtes Risiko für später auftretende bösartige Erkrankungen der Eierstöcke, der Blase und der Haut.
Tumorcharakteristika
Ein molekulares Merkmal der durch MAP verursachten Krebserkrankungen ist das Vorhandensein einer spezifischen somatischen KRAS-Variante (c.34G>T in Codon 12), die in 64 % der MAP-Kolorektalkarzinome gefunden wird.
Prävalenz von MAP
Ungefähr 0,7 % aller Kolorektalkarzinome sind auf MAP zurückzuführen. Schätzungsweise 1 von 20.000-40.000 Personen nordeuropäischer Abstammung haben MAP (tragen zwei MUTYH-Genmutationen). Es wird geschätzt, dass 1 bis 2 % dieser Bevölkerung eine MUTYH-Mutation trägt. MAP kann in anderen spezifischen ethnischen Populationen weniger häufig vorkommen.
Diagnose
Die Diagnose wird bei Personen mit klinischen Merkmalen gestellt, bei denen zwei Mutationen im MUTYH-Gen identifiziert wurden.
Eine genetische Untersuchung wird bei Personen mit ≥ 20 Polypen empfohlen und kann bei Personen mit 10-20 Polypen mit anderen persönlichen und/oder familiären Merkmalen in Betracht gezogen werden.
Genetik & Vererbung
MAP ist eine autosomal rezessive Erkrankung, die durch Mutationen in beiden Kopien der MUTYH-Gene einer Person verursacht wird. Geschwister einer Person mit MAP haben eine 25-prozentige Chance, ebenfalls MAP zu haben (erben zwei Mutationen) und eine 50-prozentige Chance, Träger zu sein (erben eine Mutation). Andere Verwandte ersten Grades (Eltern, Kinder) haben eine 50%ige Chance, Träger zu sein. Männer und Frauen haben die gleiche Chance, eine Mutation zu erben und weiterzugeben.
Klinische Tests
Klinische Tests umfassen Gensequenzierung und Deletions-/Duplikationsanalyse. Durch die Sequenzierung werden 99 % der Personen mit MAP erkannt.
Die Untersuchung kann auf MUTYH-Genmutationen allein oder als Teil eines Multi-Gen-Panels erfolgen, das Gene für andere Polyposis-Syndrome einschließt.
Management
Die Screening-Empfehlungen variieren je nachdem, ob eine Person von Krebs betroffen oder nicht betroffen ist, zwei Mutationen (MAP) oder eine Mutation (Träger) hat, eine Familienanamnese von Darmkrebs hat und die Polypenlast. Spezifische Empfehlungen finden Sie in den NCCN-Richtlinien.
Für Personen mit MAP wird eine verstärkte kolorektale und gastrointestinale Überwachung (Koloskopie und obere Endoskopie) empfohlen. Je nach Polypenbelastung kann eine Kolektomie mit ileorektaler Anastomose (IRA) oder eine Proktokolektomie in Betracht gezogen werden.
Management von MUTYH-Genträgern
Aktuelle Leitlinien empfehlen ein verstärktes Koloskopie-Screening für MUTYH-Träger. In einer großen bevölkerungsbasierten Studie hatten Träger ein moderat erhöhtes Risiko für Darmkrebs im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (2,5-fach erhöht, insbesondere mit einer familiären Vorgeschichte von CRC). Andere Studien haben dieses erhöhte Risiko nicht konsistent gezeigt; daher ist weitere Forschung notwendig, um das klinische Management zu informieren.
Andere Gene, die zur Polyposis beitragen
Es gibt weitere erbliche Krebssyndrome, die das Risiko für Polypen und kolorektales Karzinom erhöhen, darunter die Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP), die Attenuierte Familiäre Adenomatöse Polyposis (AFAP), das Juvenile Polyposis Syndrom, das Peutz-Jeghers Syndrom und das Cowden Syndrom. Das Erscheinungsbild dieser Syndrome in einer Familie kann sich mit dem der MAP überschneiden, kann aber manchmal anhand charakteristischer Merkmale, wie z. B. körperlicher Untersuchungsbefunde und der Pathologie der Polypen, unterschieden werden. Darüber hinaus wird angenommen, dass eine Reihe von häufigen genetischen Suszeptibilitätsvarianten das Polypen- und Darmkrebsrisiko erhöhen, was darauf hindeutet, dass es wahrscheinlich weitere Gene gibt, die zur Polypenentwicklung beitragen, aber noch nicht identifiziert worden sind. Weitere Informationen zur genetischen Differentialdiagnose für MAP finden Sie auf GeneReviews.
Leitlinien auswählen & Ressourcen
Ressourcen
American Society of Clinical Oncology (2018): MUTYH-Associated Polyposis.
GeneReviews (2019): MUTYH-Associated Polyposis.
National Cancer Institute (2019): Genetics of Colorectal Cancer PDQ – Major Genetic Syndromes.
Leitlinien
American College of Gastroenterology (2015): Clinical Guideline on Genetic Testing and Management of Hereditary Gastrointestinal Cancer Syndromes.
American College of Medical Genetics & National Society of Genetic Counselors (2014): Referral Indications for Cancer Predisposition Assessment.
National Comprehensive Cancer Network (v.3.2019): Genetic/Familial High Risk Assessment: Colorectal (kostenlose Registrierung für den Zugriff erforderlich).