Fallbesprechung

Dieser Patient wirft ein Schlaglicht auf mehrere Probleme, die für Nephrologen und andere Kliniker, die Patienten mit RAS und weit verbreiteter atherosklerotischer Erkrankung betreuen, zusammenlaufen, nämlich beschleunigter Bluthochdruck und abnehmende Nierenfunktion. Die spezifischen Fragen, die zu dieser Überweisung führten, konzentrierten sich auf die Kontrolle des Blutdrucks und den möglichen Nutzen einer Revaskularisation der rechten kleineren Niere und/oder die Erwägung einer Nephrektomie der rechten Druckniere. Diese Bedenken waren berechtigt, wenn man bedenkt, dass vor kurzem neurologische Symptome auftraten, die auf eine hypertensive Enzephalopathie hindeuten. Die Blutdruckkontrolle wurde vor kurzem verbessert, aber nur zaghaft auf Kosten einer komplexen Therapie erreicht, die mehrere Medikamente, die das Renin-Angiotensin-System blockieren, Vasodilatatoren, α-β-Blockade, zentral wirkende sympathische Medikamente und Schleifendiuretika umfasst. Es überrascht nicht, dass dieser Patient Nebenwirkungen in Form von Müdigkeit, Ödemen und Einschränkungen der Ausdauer und Atmung zeigte, die zum Teil sowohl auf die medikamentöse Therapie als auch möglicherweise auf frühe urämische Symptome und Anämie zurückzuführen waren. Aufgrund dieser Symptome war der Patient selbst bestrebt, mit der RRT fortzufahren. Die Kliniker hatten sich zu Hause auf die Rolle der kleineren Niere konzentriert, stießen aber auf technische Einschränkungen, die ein erfolgreiches endovaskuläres Stenting verhinderten.

Was waren die Faktoren, die zu einer rasch ansteigenden Hypertonie führten? Die Urinanalyse und die Laboruntersuchungen deuteten nicht auf eine aktive Parenchymerkrankung hin, und auf der Ultraschalluntersuchung gab es keinen Hinweis auf eine Obstruktion des Ausflusstrakts. Die Überprüfung seiner Computertomographie-Aufnahmen vor der Aneurysma-Reparatur bestätigte, dass beide Nieren zu diesem Zeitpunkt eine normale Größe und scheinbar symmetrische Funktion hatten. Daher spiegelt der einseitige Größenverlust bei Vorliegen einer atherosklerotischen Erkrankung wahrscheinlich eine hochgradige vaskuläre Verschlusskrankheit der Hauptnierenarterie wider. Bei normaler Urinanalyse und bekannter Gefäßerkrankung ist es plausibel, dass diese Person eine renovaskuläre Hypertonie entwickelt hat, die durch eine atherosklerotische Erkrankung verursacht wurde, die einer langjährigen essentiellen Hypertonie überlagert war. Eine relevante Überlegung ist, ob dieser Patient eine Physiologie aufweist, die eher einer unilateralen (renovaskuläre Hypertonie mit einem Clip und zwei Nieren) oder einer bilateralen (renovaskuläre Hypertonie mit einem Clip und einer Niere) entspricht, wie sie klassischerweise beschrieben wird. Im ersten Fall könnte die Beseitigung der Druckniere als primäre Quelle der Reninfreisetzung und der Aktivierung des sympathischen Nervensystems den Blutdruck und die Notwendigkeit einer solch komplexen medikamentösen Behandlung reduzieren. Gegen diese Formulierung spricht die Beobachtung, dass die ursprünglich gemessenen Werte der Plasma-Renin-Aktivität bei diesem Patienten niedrig waren. Leider machten die komplexen Wirkungen der medikamentösen Therapie die Interpretation dieser Werte und der zugrundeliegenden Physiologie schwierig, insbesondere die Wirkungen des direkten Renininhibitors (DRI), Aliskiren, und des α-β-Blockers Carvedilol. Man kann den Klinikern nicht vorwerfen, dass sie bei einem Patienten wie diesem eine Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) in Betracht gezogen haben. Die RAAS-Blockade wurde mit einer effektiveren Blutdruckkontrolle bei renovaskulärer Hypertonie in Verbindung gebracht, als dies in der Vergangenheit möglich war, insbesondere bei einseitiger Erkrankung. Wirkstoffe wie Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren) und Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARBs) können sicher verabreicht werden und sind bei fast 90% der RAS-Patienten gut verträglich (1,2). Laut Register- und Beobachtungsdaten haben Patienten mit RAS, die mit diesen Wirkstoffen behandelt werden, günstigere klinische Ergebnisse als Patienten, die ohne sie behandelt werden. Die Rolle des DRI Aliskiren bei RAS ist noch nicht vollständig charakterisiert. Die Ergebnisse einer prospektiven Studie bei essentieller Hypertonie, in der die DRI-Therapie mit ARB kombiniert wurde, deuten darauf hin, dass eine geringe zusätzliche Drucksenkung erreicht werden kann. Jüngste prospektive Behandlungsstudien bei atherosklerotischem RAS, wie z. B. die Studien Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions (ASTRAL) und Cardiovascular Outcomes for Renal Atherosclerotic Lesions, haben im Allgemeinen die Zielblutdruckwerte in den medikamentös behandelten Armen erreicht. Die Crossover-Raten von der medikamentösen Therapie zur Nierenrevaskularisation auf der Basis nicht erreichter Blutdruckwerte sind von 44 %, die in den späten 1990er Jahren berichtet wurden (Dutch Renal Artery Stenosis Intervention Cooperative study), auf etwa 6 % in ASTRAL gesunken. Viele würden argumentieren, dass eine intensive medizinische Therapie aus zwei Gründen ein wesentlicher erster Schritt in der Behandlung dieser Patienten ist. (1) Das Erreichen einer akzeptablen Blutdrucksenkung ist ein erster Schritt, um die Schädigung der Zielorgane (z. B. Enzephalopathie) rückgängig zu machen und einen sicheren Hintergrund-Blutdruck zu gewährleisten, bevor invasive Verfahren wie endovaskuläre Interventionen und/oder chirurgische Bypässe in Betracht gezogen werden, und (2) die Leichtigkeit, mit der der Zielblutdruck erreicht wird, ist ein wichtiger Faktor bei der Entscheidung, ob überhaupt ein zusätzlicher Eingriff erforderlich ist (Tabelle 1). Es kann argumentiert werden, dass, wenn der Blutdruck mit einem tolerierbaren Medikamentenregime kontrolliert wird, ohne die Nierenfunktion zu beeinträchtigen, wenig durch die Durchführung teurer und potenziell gefährlicher zusätzlicher Verfahren zu gewinnen ist. Bei diesem Patienten könnte man vermuten, dass der Blutdruck trotz einer komplexen, wahrscheinlich nicht nachhaltigen antihypertensiven Medikamentenbehandlung nicht wirklich kontrolliert wurde.

Gibt es einen Nachteil, wenn man sich bei Vorliegen eines Gefäßverschlusses zur Blutdruckkontrolle auf eine medikamentöse Therapie verlässt? Neuere Studien weisen auf eine bemerkenswerte Fähigkeit der Niere hin, sich an einen verminderten Blutfluss anzupassen, ohne eine offene Hypoxie zu entwickeln. Ein Perfusionsverlust von durchschnittlich 35-40 % ist mit erhaltenen kortikalen und medullären Oxygenierungsgradienten assoziiert, die zum Teil mit einer reduzierten GFR und einem reduzierten Sauerstoffverbrauch durch den Transport gelöster Stoffe zusammenhängen (3). Diese Daten unterstreichen die Tatsache, dass die Nieren als Teil ihrer Filterfunktion hochgradig durchblutet sind und daher unter normalen Bedingungen nur einen Bruchteil des Blutflusses für metabolische Anforderungen nutzen, anders als das Herz oder das Gehirn (4). Diese Beobachtungen stehen im Einklang mit Behandlungsstudien, die die allgemeine Stabilität der Nierenfunktion während einer antihypertensiven medikamentösen Therapie betonen. Es gibt offensichtliche Grenzen für die Fähigkeit, Gefäßverschlüsse zu tolerieren. Starke Reduzierungen des Blutflusses führen schließlich zu einer kortikalen Ischämie und damit zu Atrophie und interstitieller Fibrose. Bei diesem Patienten wurde ein Nierenscan durchgeführt, der eine deutlich reduzierte Funktion auf der rechten Seite (21 % der Gesamtfunktion) im Vergleich zur linken Seite (79 %) zeigte. Obwohl eine gewisse Filtration in der rechten Niere erhalten war, trug sie unter diesen Bedingungen nur wenig zur Gesamt-GFR bei. Die rechte Niere dieses Patienten hatte offenbar lange genug einen verminderten Blutfluss, um sowohl Funktion als auch Größe zu verlieren, was beides das Potenzial für eine Erholung einschränkt, selbst wenn der Blutdruck erfolgreich behandelt werden kann. Es scheint wahrscheinlich, dass sich diese Veränderungen über Monate und Jahre entwickelt haben.

Was war die Ursache für den fortschreitenden Verlust der GFR bei diesem Patienten? Ich glaube, dass sich Kliniker in dieser Situation direkt auf die Faktoren konzentrieren müssen, die die größere, lebensfähigere Niere (in diesem Fall die linke Niere) betreffen. Wichtig ist, dass der Verlust einer einzelnen Niere nicht für den rapide fortschreitenden Verlust der GFR verantwortlich gemacht werden kann, der sich über mehrere Monate vor der Aufnahme entwickelte und mit einem Anstieg des Kreatinins von 1,5 auf 3,8 mg/dl einherging. Der Verlust einer ganzen Niere nach einer Spendernephrektomie zum Beispiel ist mit einer bescheidenen Reduktion der GFR verbunden. Das Serumkreatinin liegt in der Regel unter 2,0 mg/dl, bei einer mittleren eGFR von über 60 ml/min pro 1,73 m2 (5). Ein Anstieg des Kreatinins auf 3,8 mg/dl in diesem Fall bedeutet zwangsläufig, dass beide Nieren schlecht funktionieren.

Was genau ist der Zustand der größeren linken Niere bei dieser Person? Wie üblich zeigten bildgebende Untersuchungen, dass auch in dieser Niere ein gewisses Maß an RAS vorhanden war, obwohl die Größe gut erhalten war. Nierenarterien-Duplex-Studien identifizierten systolische Spitzengeschwindigkeiten nur im Bereich von 114 cm/s entlang des Verlaufs der Nierenarterie. Ist es möglich, dass eine separate Nierenanomalie einen Funktionsverlust verursacht, wie z. B. eine atheroembolische Erkrankung oder eine maligne Hypertonie mit fibrinoider Nekrose? Vielleicht ist auch ein völlig unabhängiger Prozess oder eine allergische Medikamentenreaktion daran schuld? Die Urinanalyse zeigte eine minimale Proteinurie und keine anderen Hinweise auf einen aktiven parenchymatösen Prozess. Es sollte auffallen, dass der Anstieg des Kreatinins zeitlich mit einer intensiveren antihypertensiven medikamentösen Therapie, einschließlich einer verstärkten RAAS-Blockade, verbunden war. Die Fähigkeit der GFR, von Angiotensin II abhängig zu werden, ist eine zukunftsträchtige Beobachtung und es ist bekannt, dass sie unter bestimmten Bedingungen physiologisch aktiv wird, einschließlich nahezu kritischer Reduktionen des Blutflusses und Natriumrestriktion (6,7). Ein Anstieg des Kreatinins kurz nach Beginn einer ACE-Hemmer/ARB-Therapie ist ein anerkannter Hinweis auf eine Gefäßschädigung, manchmal durch eine Verschlusskrankheit der großen Gefäße und manchmal auch durch eine Erkrankung der kleinen Gefäße (8). Die Arbeit von Onuigbo (9) empfiehlt das Absetzen der ACE-Hemmer/ARB-Therapie bei den meisten Patienten mit ansonsten ungeklärter progressiver Nierenfunktionsstörung, um diesen Effekt zu testen. Eine solche Strategie ist bei einem Patienten wie diesem mit wiederholten Episoden von Hypertonie in der malignen Phase schwer zu erreichen. Die Beobachtung dieses Effekts sollte zu einer sorgfältigen Beurteilung der Nierengefäße führen. In diesem Fall lieferte die Überprüfung der Duplex-Bildgebung zusätzliche wichtige Erkenntnisse. Wie in Abbildung 3 dargestellt, zeigen die segmentalen arteriellen Wellenformen innerhalb des Nierenparenchyms einen verzögerten Aufwärtshub, der als Parvus tardus (10) beschrieben wird und mit einem relativ niedrigen Widerstandsindex (0,63) verbunden ist. Parvus tardus wurde als charakteristisch für eine proximale arterielle Obstruktion beschrieben, die einen ausreichenden hämodynamischen Effekt erzeugt, um die Übertragung des arteriellen Pulses zu verzögern. Der niedrige Widerstandsindex deutet darauf hin, dass die kleinen Gefäße in der Niere weiterhin in der Lage sind, den Vorwärtsblutfluss in der Diastole aufzunehmen. Obwohl unvollkommen, sprechen diese Widerstandsdaten dafür, dass intrarenale Parenchymschäden, die mit AKI, atheroembolischer Erkrankung oder CKD durch andere Prozesse assoziiert sind, noch keine weit verbreitete Fibrose in der renalen Mikrovaskulatur hervorgerufen hatten. Diese Formulierung steht im Einklang mit der relativ erhaltenen kortikalen Anatomie, die sowohl bei Magnetresonanz- als auch bei Ultraschalluntersuchungen zu erkennen ist. Es ist wichtig zu beachten, dass verzögerte Aufwärtshub- und Parvus-Tardus-Wellenformen den Geschwindigkeitsmessungen innerhalb der Nierenhauptarterie zu widersprechen scheinen. Nieren-Duplex-Untersuchungen erfordern ein hohes Maß an technischer Expertise und Geduld, um den gesamten Gefäßverlauf zu definieren. Die Zuverlässigkeit solcher Studien kann durch den Körperhabitus (schwieriger bei adipösen Patienten), das darüber liegende Gewebe und die Erfahrung des Operateurs beeinflusst werden. Nach unserer Erfahrung sind hohe Geschwindigkeiten im entsprechenden Gefäß selten ein falsches Positiv, aber die Möglichkeit, lokalisierte fokale Stenosebereiche zu übersehen, ist ein definitives Risiko. Daher kann eine negative Duplexstudie fokale Läsionen übersehen, was wir in diesem Fall vermuteten. Eine kleine Läsion, die die proximale linke Nierenarterie betraf, war auf der Magnetresonanzangiographie und der Aortographie sichtbar, schien aber geringfügig zu sein.

Eine Untersuchung mittels blutsauerstoffspiegelabhängiger (BOLD) Magnetresonanz ist für diesen Patienten in Abbildung 4 dargestellt. Diese Bilder zeigen, dass die kleine rechte Niere weit verbreitete Bereiche von Hypoxie (d. h. erhöhte Werte von Desoxyhämoglobin) aufwies, während die linke Niere niedrigere Werte im Kortex mit einem normal erscheinenden Gradienten vom Kortex zu tieferen Segmenten der Medulla aufwies. Diese normale Verteilung der Oxygenierung innerhalb der Niere ist bei diesem Patienten bemerkenswert gut erhalten, trotz stark reduzierter GFR. Daher vermuteten wir, dass die jüngste Verschlechterung der Nierenfunktion direkt mit dem Funktionsverlust der Filtration auf der linken Seite zusammenhängt und dass das Nierengewebe selbst lebensfähig ist.