Abstract

Da weniger als 1% der Patienten, die Benzodiazepine verwenden, betroffen sind, sind paradoxe Reaktionen auf Benzodiazepine selten. In diesem Fallbericht schildern wir den Verlauf einer 80-jährigen Frau, die eine paradoxe Reaktion auf Benzodiazepine entwickelte. Die signifikante medizinische und psychiatrische Vorgeschichte umfasst Angstzustände, Stimmungsstörungen, Hypothyreose, bilaterale Mastektomie, Kropfentfernung und einen dreifachen Bypass. Der Patient stellte sich mit Veränderungen des mentalen Status, Angstzuständen, motorischer Unruhe und Paranoia vor. Im Laufe der Zeit wurde eine zeitliche Beziehung zwischen dem Schweregrad der motorischen Unruhe des Patienten und der Einnahme von Alprazolam beobachtet. Als die Dosis von Alprazolam verringert wurde, wurde die motorische Unruhe weniger stark. Zusätzlich zur motorischen Unruhe zeigte die Patientin auch eine erhöhte Aggressivität, ein subjektives Gefühl der Unruhe und eine erhöhte Redseligkeit. Als die Alprazolam-Dosis verringert wurde, wurde beobachtet, dass viele der Symptome der Patientin abnahmen. In diesem Fallbericht werden auch Theorien zur Pathophysiologie paradoxer Reaktionen auf Benzodiazepine, bekannte Risikofaktoren und eine angemessene Behandlung diskutiert.

1. Einleitung

Benzodiazepine werden üblicherweise zur Behandlung von Angstzuständen, Panikattacken, Muskelkrämpfen, Krampfanfällen, Unruhe und Schlaflosigkeit eingesetzt. Die klinische Wirkung der Benzodiazepine wird durch Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-Chloridkanäle vom Typ A vermittelt. Benzodiazepine bewirken eine erhöhte Übertragung von Chlorid-Ionen, indem sie die Zyklusrate der GABA-Kanäle erhöhen. Die hemmende Wirkung von Benzodiazepinen bewirkt typischerweise Entspannung, vermindert Angstzustände und kann eine anterograde Amnesie verursachen. Es wird geschätzt, dass weniger als 1% der Patienten atypische Reaktionen auf Benzodiazepine zeigen. Obwohl selten, finden sich in der Literatur Fallberichte über atypische Reaktionen auf nahezu jeden Wirkstoff der Benzodiazepin-Familie, wobei intravenös verabreichtes Midazolam am häufigsten vertreten ist. Interessanterweise beobachteten die Autoren trotz eines Zusammenhangs zwischen Risikofaktoren und fortgeschrittenem Alter mehr Berichte über atypische Reaktionen in pädiatrischen Populationen als in geriatrischen Populationen.

Zu den atypischen Reaktionen gehören erhöhte Redseligkeit, Agitation, exzessive Bewegung, Feindseligkeit, Psychose und Gefühle der Unruhe . Die genaue Ursache der paradoxen Reaktionen auf Benzodiazepine ist nicht gut verstanden; es wurden jedoch mehrere mögliche Mechanismen vorgeschlagen. Benzodiazepine verursachen eine kortikale Hemmung, die zu dem gewalttätigen oder unruhigen Verhalten beitragen kann, das bei einigen paradoxen Reaktionen auftritt. Benzodiazepine verändern auch die Konzentrationen von Neurotransmittern, einschließlich Serotonin. Eine verminderte Serotonin-Übertragung im zentralen Nervensystem kann zu unruhigem Verhalten beitragen.

Risikofaktoren für paradoxe Reaktionen sind Alter (wobei pädiatrische und geriatrische Patienten am häufigsten vertreten sind), Genetik, psychologischer Hintergrund und Alkoholkonsum . In einer kürzlich durchgeführten randomisierten kontrollierten Studie fanden Shin et al. heraus, dass paradoxe Reaktionen auf Benzodiazepine am stärksten durch das Alter des Patienten (wobei jüngere Patienten mehr atypische Reaktionen zeigten) und die erhaltene Dosis (wobei höhere Dosen eher eine paradoxe Reaktion hervorriefen) beeinflusst werden. In einer separaten randomisierten kontrollierten Studie von Moallemy et al. war eine erhöhte Infusionsrate von Midazolam ebenfalls positiv mit der Entwicklung paradoxer Reaktionen korreliert.

2. Hintergrund

Die Patientin ist eine 80-jährige Frau mit einer Anamnese, die signifikante Angstzustände, Stimmungsstörungen, Hypothyreose, Tremor, unsicheren Gang, koronare Herzkrankheit und Hyperlipidämie umfasst. In ihrer chirurgischen Anamnese wurden eine Kropfentfernung, eine beidseitige Mastektomie, eine Hysterektomie und eine dreifache Bypass-Operation am Herzen festgestellt. Sie wurde von ihrer Familie aufgrund von Veränderungen ihres mentalen Status, signifikanter Angstzustände, Gangstörungen und motorischer Unruhe ins Krankenhaus gebracht. Die Patientin hat eine signifikante Familienanamnese von Demenz und Alzheimer-Krankheit.

Fünf Jahre vor dieser Präsentation hatte die Patientin einen stationären Kurs für schwere Depressionen und Angstzustände durchlaufen. Als Teil dieses Kurses erhielt sie eine Elektrokonvulsionstherapie (EKT). Die Behandlung war sehr effektiv, und nach einem kurzen Aufenthalt in einem Zentrum für betreutes Wohnen konnte die Patientin wieder nach Hause entlassen werden. Trotz des bisherigen Erfolges der EKT beschlossen die Patientin und ihre Familie, dass sie keine Zustimmung für zukünftige EKT-Behandlungen geben würden.

In der Woche vor ihrer Vorstellung im Krankenhaus wurde die Dosis von Alprazolam von 0,5 mg auf 1 mg dreimal täglich erhöht. Sie nahm außerdem dreimal täglich Quetiapin und einmal täglich Sertralin ein.

2.2. Präsentation

Zum Zeitpunkt ihrer Präsentation war die Patientin sehr ängstlich, ängstlich und paranoid. Sie beharrte auch auf der EKT und behauptete häufig, dass die Ärzte oder das Personal des Krankenhauses sie zwingen würden, sich dieser Behandlung zu unterziehen. Sie präsentierte sich auch mit signifikanter Tremulosität, motorischer Aktivierung und unsicherem Gang.

Bei der Aufnahme wurden die Laborergebnisse und Untersuchungen in Tabelle 1 erhoben (nur die Werte außerhalb des Referenzbereichs sind enthalten).

Basierend auf ihrer Präsentation in der Notaufnahme, wurde die Patientin in eine geriatrisch-stationäre Psychiatrie eingewiesen.

Früh im Verlauf wurde die Dosis von Alprazolam auf 1 mg viermal täglich erhöht. Außerdem wurde festgestellt, dass sich ihre Symptome „rapide verschlechterten“. Aufgrund des klinischen Verdachts auf ein Delirium wurde der mentale Status der Patientin während des gesamten stationären Aufenthalts streng überwacht, um Veränderungen des Gedächtnisses, der Orientierung oder das Auftreten von Halluzinationen festzustellen. Es wurde auch festgestellt, dass ihre Unruhe und die Unfähigkeit, still zu sitzen, „akathisieähnlich“ waren. Aufgrund der Besorgnis über Akathisie wurde die Quetiapin-Dosis der Patientin reduziert. Zusätzlich wurde Benztropin 2 mg (zweimal täglich) hinzugefügt. Aufgrund des niedrigen Blutdrucks und der langsamen Herzfrequenz konnte die Patientin zu diesem Zeitpunkt nicht mit Propranolol behandelt werden.

Aufgrund der sich verschlimmernden motorischen Unruhe suchte das Behandlungsteam einen Neurologen auf. Wegen der Sturzgefahr wurde die Patientin auf eine Eins-zu-Eins-Betreuung umgestellt. Trotz ihrer Gebrechlichkeit und ihres Alters sprang sie immer wieder von ihrem Bett oder Stuhl auf und war ständig in Bewegung und unruhig. Da weiterhin der Verdacht auf Akathisie bestand, wurde ihre Quetiapin-Dosis weiter reduziert und ihre Benztropin-Dosis beibehalten. Das Pflegeteam holte auch eine Beratung in der Apotheke ein.

Auf Anraten der Apotheke wurde Alprazolam 1 mg von viermal täglich auf dreimal täglich reduziert. Benztropin und Sertralin wurden zu diesem Zeitpunkt abgesetzt. In dieser Konsultation erwähnte der Apotheker die Möglichkeit, dass die Symptome dieser Patientin das Ergebnis einer paradoxen Reaktion auf Benzodiazepine waren.

Aufgrund der Besorgnis über Anzeichen einer Psychose wurde die Patientin kurzzeitig auf 0,5 mg Risperidon zur Schlafenszeit gesetzt. Sie war weiterhin besonders aktiv, ängstlich und unruhig. Häufig sprang sie während Gesprächen aus dem Stuhl. Da die Patientin zeitweise schlecht orientiert zu sein schien, kam dem Pflegeteam der Verdacht auf ein „agitiertes Delirium“. Zuvor hatten die Tests des Montreal Cognitive Assessment (MOCA) und die Befragung ergeben, dass die Patientin einen weitgehend stabilen mentalen Status und ein stabiles Sensorium hatte. Aufgrund des Verdachts auf ein agitiertes Delirium wurde Haloperidol 2 mg oral nach Bedarf verabreicht. Es wurde beobachtet, dass dieser Zusatz die Fähigkeit des Patienten, normal zu funktionieren, verbesserte. Das Pflegeteam setzte die Entwöhnung des Patienten von Alprazolam fort.

Am 16. Tag des Aufenthalts des Patienten wurden die Laborergebnisse in Tabelle 2 ermittelt (nur Werte außerhalb des Referenzbereichs sind enthalten).

Zu diesem Zeitpunkt, war die Dosis von Alprazolam auf 0 reduziert worden.5 mg zweimal täglich reduziert worden und der Patient erlebte eine sichtbare „Verbesserung der Unruhe und Agitation.“ Bei fortgesetzter Verjüngung der Alprazolam-Dosis wurde vom gesamten medizinischen Team eine weitere Verbesserung der Unruhe und Erregung festgestellt. Bezeichnenderweise war sie in der Lage, an Gesprächen teilzunehmen, ohne signifikante motorische Unruhe zu zeigen. Die Angst der Patientin war weiterhin ausgeprägt, schlug sich jedoch immer weniger in motorischer Unruhe nieder. Ungeachtet anderer Verbesserungen klagte sie immer noch über ein subjektives Gefühl der Unruhe.

Als Alprazolam vollständig abgesetzt wurde, berichtete die Patientin, dass sie dem Ausgangswert viel näher war. Sie war in der Lage, während des Interviews und der Untersuchung ruhig zu sitzen. Es wurde mit der Entlassungsplanung begonnen. Die Patientin blieb ängstlich, aber die Symptome der motorischen Unruhe, des subjektiven Gefühls der Unruhe und der exzessiven Redseligkeit wurden deutlich gelindert.

3. Diskussion

Benzodiazepine sind gängige pharmakologische Wirkstoffe, die zur Behandlung von generalisierten Angststörungen und Panikstörungen verschrieben werden und zur Sedierung eingesetzt werden. Der Patientin wurden Benzodiazepine aufgrund ihrer lähmenden Angstzustände in der Vorgeschichte verschrieben. Interessanterweise, obwohl die Verabreichung von Benzodiazepinen typischerweise eine schnelle Besserung der angstbedingten Symptome auslöst, schien sich diese Patientin nicht zu bessern, nachdem sie ihre regelmäßigen Dosen von Alprazolam erhalten hatte.

Atypische Symptome von Benzodiazepinen sind exzessive Redseligkeit, exzessive Bewegung, erhöhte emotionale Freisetzung, Feindseligkeit und Wut und sogar eine neu einsetzende Psychose . Während ihres Verlaufs zeigte die Patientin alle diese Symptome. Während die gesteigerte motorische Unruhe das markanteste Symptom war, zeigte sie auch eine gesteigerte Emotionalität, eine gesteigerte Sprachproduktion, Aggressivität und eine Psychose (für die sie mit einem kurzen Kurs von Risperidon behandelt wurde).

3.1. Pathophysiologie

Obwohl der genaue pharmakologische Mechanismus, der der paradoxen Reaktion auf Benzodiazepine zugrunde liegt, nicht vollständig verstanden ist, haben Forscher einige mögliche Mechanismen vorgeschlagen. Diese Mechanismen beinhalten eine veränderte Neurotransmission, eine Unterdrückung der Funktion des zentralen Nervensystems (ZNS) und kompensatorische Reaktionen auf Benzodiazepin-Effekte.

3.1.1. Veränderte Neurotransmission

Benzodiazepine wirken bekanntermaßen durch eine Erhöhung der Chloridübertragung an GABA-Rezeptoren. Erhöhte GABA-Aktivität (neuroinhibitorisch) führt zu Sedierung, verminderter Angst und möglicher Reduktion der Schmerzwahrnehmung. Eine mögliche Ursache für paradoxe Reaktionen auf Benzodiazepine liegt in der genetischen Variabilität der GABA-Rezeptoren. In der Tat wurden mehrere allelische Formen des GABA-Rezeptors identifiziert. Obwohl verschiedene Formen von GABA-Rezeptoren bekannt sind, wurden klinisch bedeutsame Unterschiede zwischen den verschiedenen Allelgruppen noch nicht definitiv nachgewiesen. Es ist jedoch möglich, dass bestimmte allelische Formen von GABA-Rezeptoren unterschiedlich auf Benzodiazepine ansprechen. Einige Studien haben auch eine Abnahme der Konzentration des Neurotransmitters GABA bei denjenigen festgestellt, die Benzodiazepine einnehmen. Es wird vermutet, dass als Reaktion auf diese Wirkstoffe die Gesamt-GABA-Konzentration vermindert werden kann, was zu einer erhöhten neuronalen Aktivierung führt. Andere Studien schlagen vor, dass Veränderungen an cholinergen Rezeptoren, Serotonin und anderen Neurotransmittern den atypischen Reaktionen auf Benzodiazepine zugrunde liegen können.

3.1.2. Unterdrückung der ZNS-Funktion

Benzodiazepine unterdrücken die neuronale Aktivität, indem sie die Wirkung von GABA-(inhibitorischen) Rezeptoren erhöhen. Eine Theorie besagt, dass eine erhöhte GABA-Aktivität die Aktivität des Frontallappens des Gehirns hemmen kann. Eine verringerte Aktivität des Frontallappens könnte sich in unberechenbarem Verhalten, verringerter Hemmung, Wut, Erregung, beeinträchtigtem Urteilsvermögen oder verringerter Impulskontrolle äußern. Mit anderen Worten: Benzodiazepine können die Fähigkeit einer Person, ihre Impulse zu kontrollieren, verringern. Bezeichnenderweise wurde beobachtet, dass atypische Reaktionen auf Benzodiazepine häufiger bei Personen mit kortikalem Verlust auftreten.

3.1.3. Kompensatorische Reaktion

Einige Forscher haben vorgeschlagen, dass paradoxe Reaktionen auf Benzodiazepine das Ergebnis von kompensatorischen Reaktionen im Gehirn sein könnten. Zum Beispiel wurde beobachtet, dass aufkommende und wiederkehrende Entzugssymptome zwischen den Benzodiazepin-Dosen auftreten. In ähnlicher Weise wurde beobachtet, dass Benzodiazepine ihre Wirksamkeit aufgrund einer Desensibilisierung der Rezeptoren verlieren. Eine Downregulation der GABA-Rezeptoren als Reaktion auf die Einnahme von Benzodiazepinen könnte theoretisch Entzugssymptome erklären, trotz der Einnahme therapeutischer Dosen. Interessanterweise ist eine Desensibilisierung der Rezeptoren wahrscheinlicher, wenn hochpotente, kurz wirkende Benzodiazepine (wie Alprazolam) verwendet werden.

3.2. Risikofaktoren

Während der genaue Mechanismus für paradoxe Reaktionen auf Benzodiazepine unbekannt ist, sind bestimmte Verhaltensweisen und Einstellungen bekannt, die mit paradoxen Reaktionen assoziiert sind. Die wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung einer atypischen Reaktion auf Benzodiazepine sind Alter, genetische Prädisposition, signifikanter Alkoholkonsum in der Vorgeschichte, hohe Benzodiazepin-Dosen und psychiatrische oder Persönlichkeitsstörungen. Während die genetischen Risikofaktoren dieser Patientin unbekannt sind, stellen das fortgeschrittene Alter dieser Patientin, die hohen Dosen von Benzodiazepinen (maximale Dosis viermal täglich plus zusätzliche Dosen bei Bedarf) und die angstbesetzte psychiatrische Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko dar, schlecht auf Benzodiazepine zu reagieren. Außerdem könnten die anticholinergen Effekte ihrer anderen Medikamente ein zusätzlicher Faktor sein.

Wie oben erwähnt, sind kortikale Ausdünnung und Veränderungen der Neurotransmitter vorgeschlagene Ursachen für paradoxe Reaktionen. Die Patientin hat eine signifikante Familienanamnese von Demenz und Alzheimer-Krankheit. Zwischen dieser Familienanamnese, ihrem fortgeschrittenen Alter und den Beobachtungen der verminderten kognitiven Funktion ist es wahrscheinlich, dass sie eine ausgedünnte Großhirnrinde hat. Diese klinische Beobachtung wurde röntgenologisch durch ein Kopf-CT bestätigt, das eine verminderte kortikale Masse zeigte. Die Kombination aus altersbedingter kortikaler Ausdünnung und Benzodiazepin-induzierter Hemmung der kortikalen Funktion könnte eine atypische Reaktion bei dieser Patientin wahrscheinlicher machen. In ähnlicher Weise ist eine paradoxe Reaktion auf Benzodiazepine mit veränderten Neurotransmitter-Spiegeln, einschließlich Serotonin, verbunden. Da bei dieser Patientin Stimmungsstörungen diagnostiziert wurden, insbesondere eine Major Depression, ist es wahrscheinlich, dass ihr Serotoninspiegel niedriger als normal ist. Basierend auf den bestehenden Theorien, die die Pathophysiologie der paradoxen Reaktion auf Benzodiazepine erklären, besteht für diese Patientin ein signifikant erhöhtes Risiko. Es muss auch erwähnt werden, dass die vorgeschlagenen Mechanismen der atypischen Benzodiazepin-Reaktionen in geriatrischen Populationen besonders wahrscheinlich sind.

3.3. Management

Die Behandlung einer paradoxen Reaktion auf Benzodiazepine kann die unterstützende Gabe von Physostigmin, Flumazenil und Haloperidol beinhalten. Physostigmin ist ein Acetylcholinesterase-Hemmer, der die Blut-Hirn-Schranke überwindet und eine Depression des zentralen Nervensystems aufhebt. Unabhängig von diesen Effekten wird angenommen, dass Physostigmin die paradoxe Reaktion auf Benzodiazepine durch einen unspezifischen antiepileptischen Effekt verbessert. Flumazenil antagonisiert den Benzodiazepin-Rezeptor und wird klinisch zur Umkehrung einer Benzodiazepin-Überdosis eingesetzt. In pädiatrischen Populationen wurde beobachtet, dass es die Symptome von atypischen Reaktionen auf Benzodiazepine verbessert. Während ihres klinischen Verlaufs wurde die Patientin nicht mit Physostigmin oder Flumazenil behandelt. Es wird angenommen, dass Haloperidol, ein Antipsychotikum der ersten Generation, die atypischen Reaktionen auf Benzodiazepine über eine Wirkung an Dopaminrezeptoren verbessert. Diese Wirkung hat einen beruhigenden Effekt auf atypische Responder auf Benzodiazepine. Es wurde beobachtet, dass die Patientin während ihres klinischen Verlaufs einen klinisch signifikanten Nutzen aus der Verabreichung von Haloperidol zog.

Im Fall dieser Patientin scheint der Faktor, der am erfolgreichsten bei der Verringerung der motorischen Unruhe war, eine Verringerung der Alprazolam-Dosis gewesen zu sein. Die Krankenakte zeigt eine relativ starke zeitliche Beziehung zwischen der Alprazolam-Dosis und der motorischen Unruhe.

Das paradoxe Ansprechen der Patientin auf Benzodiazepine erschwerte ihren klinischen Verlauf und beeinträchtigte die Fähigkeit des Pflegeteams, sie schnell wieder auf den Ausgangswert zu bringen. Während das Absetzen der Benzodiazepine ihre Emotionalität, Unruhe und motorische Unruhe zu verringern schien, blieb sie ängstlich und depressiv.

Die motorische Unruhe führte bei dieser Patientin dazu, dass das Behandlungsteam eine Vielzahl von klinischen Ursachen untersuchte, die in keinem Zusammenhang mit der Einnahme von Alprazolam standen. Zu diesen alternativen Diagnosen gehörten Akathisie, aktiviertes Delirium und anticholinerge Nebenwirkungen von Medikamenten. Interessanterweise führte die entsprechende klinische Behandlung von Akathisie und aktiviertem Delirium nicht zu einer dauerhaften Verbesserung ihrer Symptome; eine Verringerung der Alprazolam-Dosis führte jedoch zu einer sichtbaren Linderung vieler ihrer Symptome.

4. Schlussfolgerung

Im Verlauf der Behandlung dieser Patientin wegen Angstzuständen, erhöhter motorischer Unruhe und Depression vermuteten wir verschiedene Ursachen. Zu verschiedenen Zeitpunkten in der Behandlung der Patientin vermuteten wir eine Exazerbation der Angst, Akathisie, agitiertes Delirium und anticholinerge Reaktionen als Ursache für ihre Symptome. In Anbetracht des zeitlichen Zusammenhangs zwischen ihrem Krankheitsverlauf und der Einnahme von Benzodiazepinen, ihrer anhaltenden Angst nach Abklingen der motorischen Unruhe und dem Vorhandensein signifikanter Risikofaktoren, halten wir eine paradoxe Reaktion auf Benzodiazepine für die wahrscheinlichste Ursache der motorischen Unruhe, der gesteigerten Aggressivität, der erhöhten Redseligkeit und des subjektiven Gefühls der Unruhe bei dieser Patientin. In Anbetracht der Tatsache, dass Benzodiazepine das Potential haben, die Serotoninübertragung im zentralen Nervensystem zu vermindern, sollte bei der Verschreibung von Benzodiazepinen an Patienten mit einer Major Depression zusätzliche Vorsicht walten.

Da diese paradoxe Reaktion auf Benzodiazepine unsere Fähigkeit behinderte, die von unserem Patienten gewünschten Ergebnisse für den stationären Verlauf zu erreichen, schlagen wir vor, dass die paradoxe Reaktion auf Benzodiazepine in der Differentialdiagnose von erhöhter motorischer Aktivität, Aggressivität und subjektiver Unruhe im Rahmen der geriatrischen Benzodiazepineinnahme berücksichtigt wird.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.