9.6 Das Epithel als therapeutisches Ziel

Als zentraler Akteur in der Pathogenese der COPD ist das Epithel ein wichtiges Ziel für eine neue COPD-Therapie. Die aktuelle Therapielandschaft für COPD umfasst inhalative Bronchodilatatoren, inhalative Kortikosteroide (ICS) und orale PDE4-Inhibitoren. Diese Therapien haben gezeigt, dass sie Exazerbationen reduzieren, die körperliche Belastbarkeit verbessern und die Lebensqualität erhöhen. Bislang konnte jedoch für keine der genannten Therapien gezeigt werden, dass sie den Rückgang des FEV1 oder die Mortalität verringern. Das dysfunktionale Epithel anzugreifen und vor weiterer Schädigung zu schützen, ist ein wichtiger Bestandteil der Entwicklung krankheitsmodifizierender COPD-Therapeutika.

Die Behandlungsrichtlinien der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease empfehlen langwirksame Bronchodilatatoren als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei COPD. Zu dieser Medikamentenklasse gehören β-Rezeptor-Agonisten und Muskarinrezeptor-Antagonisten. Obwohl der primäre Wirkmechanismus dieser Medikamente darin besteht, die Entspannung der glatten Muskulatur der Atemwege zu stimulieren, haben sie nachweislich auch sekundäre Effekte auf das Epithel selbst. In vitro veränderte der lang wirksame Beta-Agonist Salmeterol die Reaktion des menschlichen Bronchialepithels auf die Stimulation mit IL-4 und TNF-α, indem er die epitheliale Produktion von Zytokinen und Adhäsionsmolekülen reduzierte. Es wurde auch gezeigt, dass derzeit verwendete Bronchodilatatoren eine gewisse Aktivität bei der Modulation des TGF-β-Signalwegs haben. Der TGF-β-Signalweg hat viel Interesse als therapeutisches Ziel bei COPD geweckt. Wie oben beschrieben, ist die Aktivierung von TGF-β maßgeblich an der Entwicklung der Erkrankung der kleinen Atemwege und der Schleimhypersekretion beteiligt. Der Einsatz von TGF-β-Inhibitoren bei COPD wurde jedoch mit Vorsicht genossen, da die schädlichen Auswirkungen des TGF-β-assoziierten Remodellings in den Atemwegen durch die positiven Effekte von TGF-β beim Schutz vor Emphysemen ausgeglichen werden könnten. Es wurde jedoch gezeigt, dass sowohl β-Agonisten als auch Muskarin-Antagonisten die TGF-β-abhängige neutrophile Entzündung reduzieren . Darüber hinaus wurde gezeigt, dass der β-Agonist Salmeterol das CFTR aktiviert, das bei COPD möglicherweise dysfunktional ist. Dieser Effekt wurde durch eine erhöhte TGF-β-Aktivität blockiert, was wiederum auf einen weiteren potenziellen Nutzen der TGF-β-Hemmung in Verbindung mit aktuellen Therapien hindeutet . In Bezug auf die Reduktion der TGF-β-assoziierten EMT haben Muskarin-Antagonisten eine Aktivität in diesem Bereich gezeigt. In jüngerer Zeit wurden Makrolid-Antibiotika wie Azithromycin bei Patienten mit häufigen Exazerbationen eingesetzt, die neben entzündungshemmenden Eigenschaften auch eine therapeutische Wirkung zum Teil über die Reduktion von EMT und Schleimproduktion ausüben können. Eine weitere tragende Säule in der Therapie der COPD sind ICS. Glukokortikoide wirken durch die Unterdrückung von proinflammatorischen Genen auf die Entzündungswege. Obwohl dies bei anderen entzündlichen Atemwegserkrankungen wie Asthma ein sehr effektiver Ansatz sein kann, ist der Entzündungsprozess bei COPD weitgehend steroidresistent . Dies könnte der Grund für die fehlende Krankheitsmodifikation durch eine Steroidbehandlung sein. Es wird angenommen, dass diese „Steroidresistenz“ zum Teil auf die durch oxidativen Stress induzierte Reduktion von HDAC2 über den Phosphoinositid-3-Kinase-d (PI3Kd)-Stoffwechselweg zurückzuführen ist. HDAC2 ist eine wichtige Deacetylase, die als Reaktion auf die Stimulation durch Glukokortikoidrezeptoren im Zellkern die Expression von proinflammatorischen Zielgenen verringert. Die HDAC2-Konzentration sinkt mit dem Fortschreiten der COPD und als Reaktion auf eine virenassoziierte Exazerbation . Diese verringerte Wirksamkeit von HDAC2 kann zum Teil durch die Behandlung mit bestehenden Therapien rückgängig gemacht werden. Theophyllin, ein Phosphodiesterase (PDE)-Hemmer, wird seit über 80 Jahren in der Behandlung eingesetzt und ist als Bronchodilatator immer noch weltweit beliebt . Zusätzlich zur PDE-hemmenden Aktivität, die bei höheren Dosen zu einer Bronchodilatation führt, hat sich gezeigt, dass niedrig dosiertes Theophyllin PI3Kd auf eine PDE-unabhängige Weise hemmt und somit die HDAC2-Aktivität verstärkt . In einer kleinen Studie wurde gezeigt, dass niedrig dosiertes Theophyllin bei gleichzeitiger Verabreichung mit niedrig dosiertem ICS Entzündungsindizes reduziert und FEV1 in einer Kohorte von COPD-Patienten erhöht. Größere Studien sind nun im Gange, um weiter zu evaluieren, ob Steroid/Niedrigdosis-Theophyllin-Kombinationen eine effektive Strategie zur Umkehrung der Glukokortikoid-Resistenz sind. Die Medikamentenentwicklung mit PI3Kd-Inhibitoren ist ein aktiver Bereich der Entwicklung. Bei dieser Therapie besteht die Hoffnung, dass durch die Umkehrung der proinflammatorischen Inaktivität von HDAC2 der tiefgreifende Entzündungsprozess bei COPD abgeschwächt und die Fähigkeit der Glukokortikoide, diesen Prozess zu dämpfen, wiederhergestellt werden kann . Es gibt auch Bestrebungen, direkt auf die Entzündungswege und die vom Atmungsepithel sezernierten und initiierten Entzündungsmediatoren einzuwirken. Zu den Bereichen, die derzeit für ein Targeting bei COPD untersucht werden, gehören NF-κβ-Inhibitoren, p38-MAPK-Inhibitoren und JAK-Inhibitoren . Zu den Versuchen, verschiedene Zytokine und Chemokine zu blockieren, gehören Anti-TNF- und Anti-I-1-Therapien, die bisher entweder unwirksam waren und/oder durch schwerwiegende Nebenwirkungen behindert wurden, sowie die Hemmung des neutrophilen Chemokinrezeptors CXCR2.

Neben dem Versuch, den TGF-β-assoziierten Umbau der Atemwege zu reduzieren, gibt es auch eine Reihe anderer Bereiche, in denen Wege untersucht wurden, die den Umbau der kleinen Atemwege und die Schleimhypersekretion verringern können. Der EGFR-Signalweg wurde ausgiebig im Hinblick auf die Rolle des EGFR bei der Schleimhypersekretion untersucht. Es gab Studien zur EGFR-Hemmung, aber leider waren diese durch Nebenwirkungen bei den Dosen, die bei der Reduzierung der Schleimvorräte wirksam waren, begrenzt. PPAR-γ-Agonisten wie Rosiglitazon sind derzeit für die Behandlung von Diabetes zugelassen und haben sich als vielversprechend für den Einsatz bei COPD erwiesen. Diese Wirkstoffe reduzieren nachweislich die Schleimsekretion, verringerten die Fibrose in einem Bleomycin-induzierten Lungenverletzungsmodell und haben auch vielversprechende antiinflammatorische Effekte. Obwohl diese Medikamente noch nicht bei COPD getestet wurden, stellen sie eine spannende Möglichkeit bei dieser Krankheit dar.