Leben hängt von der Fähigkeit eines Organismus ab, seine Umwelt richtig einzuschätzen und entsprechend zu reagieren. So nutzen z.B. Zugtiere wie Vögel Umweltreize wie Temperatur und Sonnenlicht, um zu erkennen, wann es Zeit ist, ihren Standort zu wechseln. Wenn sie diese Hinweise nicht erkennen und/oder nicht angemessen darauf reagieren, würde dies letztendlich zum Tod durch Kälte und Hunger führen.
Neue Forschungen zeigen, dass das sensorische System nicht nur den Zustand der Umgebung meldet. Vielmehr können die Hinweise selbst erhebliche Auswirkungen auf die Gesundheit und Langlebigkeit des Organismus haben. Beim Wurm Caenorhabditis elegans führte die funktionelle Manipulation einzelner sensorischer Neuronen zu unterschiedlichen Auswirkungen auf die Lebensspanne.1,2 In nachfolgenden Studien mit der Fruchtfliege Drosophila melanogaster wurde nicht nur festgestellt, dass die Auswirkungen der Manipulation des sensorischen Systems auf die Lebensspanne evolutionär konserviert sind, sondern auch ein Repertoire an sensorischen Hinweisen identifiziert, die einen direkten Einfluss auf das Altern haben. Genetische Manipulationen, die Fliegen weitgehend anosmisch machen, führten zu einer signifikanten Erhöhung der Lebensspanne.3 Nahrungsmittelreize, wie süßer (über den Rezeptor Gr5a) oder bitterer (über den Rezeptor Gr66a) Geschmack, hatten entgegengesetzte, aber signifikante Auswirkungen auf die Lebensspanne.4 Die Ausschaltung der Wasserwahrnehmung über den Wasserrezeptor Ppk28 führte zu einem signifikanten Anstieg des Fettgehalts und der Lebensspanne.5 Der Verlust der Fähigkeit, Gefahrenreize über den CO2-Rezeptor Gr63a wahrzunehmen, führte ebenfalls zu einem signifikant erhöhten Fettgehalt und einer verlängerten Lebensspanne.6 Umgekehrt führten pheromonale Reize, die bei männlichen Fliegen über den Rezeptor Ppk23 wahrgenommen werden, zu einer signifikanten Abnahme des Fettgehalts und der Lebenserwartung.7
Während wir beginnen, die Arten von Umweltreizen zu verstehen, die einen signifikanten Einfluss auf die Gesundheit und die Lebenserwartung haben, sind die Mechanismen, durch die einige wenige spezifische sensorische Neuronen die Lebenserwartung von Zellen und Geweben im gesamten Tier beeinflussen, nach wie vor schlecht verstanden. Die Freisetzung von Neurotransmittern ist wahrscheinlich an diesem Prozess beteiligt, da diese Moleküle für die direkte Kommunikation zwischen benachbarten Neuronen verantwortlich sind und die sensorischen Informationen vom ursprünglichen Ort der sensorischen Stimulation in tiefere Regionen des Nervensystems weiterleiten. Ein Verständnis darüber, welche Neurotransmitter bei der Übertragung von Langlebigkeitssignalen von sensorischen Neuronen wichtig sind, könnte Hinweise auf die Arten von neuronalen Schaltkreisen liefern, die für die Kontrolle der Lebensspanne entscheidend sind. In C. elegans zeigten Serotonin-Rezeptor-Mutanten signifikante Veränderungen in der Lebensspanne.8 Die Überexpression von BAS-1 (einer Dopa-Decarboxylase, die für die Synthese von Serotonin und Dopamin verantwortlich ist) in serotonergen Neuronen führte zu einer verbesserten Verhaltensleistung mit zunehmendem Alter sowie zu einer erhöhten Gesamtlebensspanne der Würmer.9 Eine separate Studie zeigte, dass die Lebensspanne in C. elegans durch pharmakologische Veränderung der Adrenozeptor-, Histamin-, Serotonin-, Dopamin- oder Octopamin-Signalisierung verlängert werden kann.10-12 Dopamin wurde auch mit der Langlebigkeit von Säugetieren in Verbindung gebracht; Mäuse, die mit dem Medikament Levodopa (L-DOPA) gefüttert wurden, von dem man annimmt, dass es den Dopaminspiegel erhöht, lebten signifikant länger (bis zu 50 % länger),13 wohingegen Dopaminrezeptor 4 (DRD4)-Mutanten eine verringerte Lebenserwartung zeigten, wenn die Tiere in einer angereicherten Umgebung gehalten wurden.14 Interessanterweise ist das 7R-Allel von DRD4 beim Menschen mit Langlebigkeit verbunden.14 Die Kenntnis der Arten der neuronalen Übertragung und der spezifischen Neurotransmitter, die an der Ausbreitung von „Langlebigkeitssignalen“ beteiligt sind, kann helfen, Zielmoleküle für die Entwicklung von Therapien zu identifizieren, die den Nutzen der sensorischen Wahrnehmung maximieren.
Zusätzlich zu den Neurotransmittern, die für die Kurzstreckenkommunikation zwischen Neuronen verantwortlich sind, ist es von Interesse, die Moleküle zu identifizieren, die für die Ausbreitung der sensorischen Informationen durch breitere neuronale und zelluläre Netzwerke verantwortlich sind, die den Alterungsprozess beeinflussen. Ein Kandidat für ein Neuropeptid, das diese Rolle zu erfüllen scheint, ist Neuropeptid F (NPF). Wenn männliche Fliegen weiblichen Pheromonen ausgesetzt wurden, waren die NPF-mRNA- und -Proteinspiegel im Gehirn erhöht (Abb. 1).7 Darüber hinaus machte das Ausschalten von NPF-exprimierenden Neuronen männliche Fliegen unempfindlich gegenüber den Wirkungen weiblicher Pheromone.7 Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass NPF ein Schlüsselmolekül bei der Übermittlung eines oder mehrerer sensorischer Hinweise an verschiedene neuronale Populationen innerhalb des Nervensystems oder sogar an andere Zielgewebe, wie z. B. den Darm, sein könnte.15 Bemerkenswert ist, dass das NPF-Homolog bei Säugetieren, das Neuropeptid Y (NPY), ebenfalls eine wichtige Rolle bei einer Reihe von physiologischen Vorgängen spielt, wie z. B. bei der Ernährung, dem Stoffwechsel, der Fortpflanzung und bei Stress.16 Ein zweites Neuropeptid, das an der Übermittlung von sensorischen Informationen in verschiedenen Geweben beteiligt ist, ist das glucagon-ähnliche adipokinetische Hormon (AKH). Die Ablation des wassersensitiven Rezeptors ppk28 erhöhte die AKH-Spiegel in D. melanogaster, während die Mutation des AKH-Rezeptors die ppk28-vermittelte Lebensverlängerung aufhob, was auf eine Rolle von AKH bei der Wassersensitivität hindeutet und eine potenzielle Verbindung zwischen diesem Peptidhormon und dem Altern herstellt.5 Wichtig ist, dass FOXO, ein Transkriptionsfaktor im Insulinsignalweg, von dem bekannt ist, dass er die Lebensspanne bei verschiedenen Spezies beeinflusst, auch für den Funktionsverlust von ppk28 erforderlich ist, um die Lebensspanne zu verlängern. Während die spezifischen Hinweise und/oder die neuronalen Schaltkreise einer Spezies nicht direkt auf eine andere Spezies übertragbar sein mögen, ist die Art und Weise, wie das sensorische System signifikante physiologische Veränderungen in komplexen Prozessen, wie dem Altern, orchestriert, wahrscheinlich über alle Spezies hinweg konserviert. Neue Beweise unterstützen diese Ansicht; sensorische Störungen bei Mäusen, ähnlich denen, die bei Würmern und Fliegen gezeigt wurden, erhöhten signifikant ihre Lebensspanne und förderten „jugendlichere“ Physiologien und Verhaltensweisen.17
Pheromonexposition erhöht die NPF-Spiegel im Gehirn adulter Fliegen. Gehirne von adulten männlichen Fliegen, die entweder (A) Kontroll-Männchen oder (B) Männchen, die genetisch so verändert wurden, dass sie weibliche Pheromone exprimieren, ausgesetzt waren, wurden gegen NPF (gelb) und den neuronalen Zellmarker nc82 (blau) immungefärbt. (C) Quantifizierung der Gesamt-NPF-Fluoreszenz. Die Gesamt-NPF-Immunfärbung wurde auf die nc82-Fläche normalisiert (n = 7 für männliche adulte Gehirn-Proben, die mit männlichen Fliegen exponiert wurden; n = 6 für männliche adulte Gehirn-Proben, die mit weiblichen Fliegen exponiert wurden; p = 0,058 gemessen durch Student’s t-test). Der NPF-Antikörper, der in diesem Experiment verwendet wurde, wurde freundlicherweise von Ping Shen zur Verfügung gestellt.
Welche Schlussfolgerungen lassen sich aus unserem derzeitigen Verständnis der Wirkung von sensorischen Systemen auf die Physiologie von Organismen ziehen? Erstens, und das ist vielleicht das Offensichtlichste, haben sensorische Erfahrungen möglicherweise bedeutendere Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit, als derzeit erkannt wird. Dies lässt sich aus der Tatsache ableiten, dass sensorische Manipulationen bei Spezies, die in der Evolutionszeit um Millionen von Jahren voneinander getrennt sind, ebenso dramatische Auswirkungen auf die Gesundheit und die Lebensspanne haben, was bestätigt, dass die Auswirkungen der sensorischen Wahrnehmung auf die Physiologie des Organismus evolutionär konserviert sind. Welche spezifischen Sinneseindrücke für uns relevant sind, wie sie integriert werden und auf welche Weise sie unsere Gesundheit und Lebensspanne beeinflussen, muss noch erforscht werden. Zweitens deuten Daten aus unserem Labor darauf hin, dass die Wahrnehmung eines Sinnes zu einer drastischen Herabregulierung der Expression von Genen führt, die an der Wahrnehmung anderer, scheinbar unähnlicher Umweltreize beteiligt sind.7 Diese Beobachtung legt die Hypothese nahe, dass Organismen Mechanismen entwickelt haben, um ihre Empfindlichkeit gegenüber einer bestimmten Menge an Umwelteinflüssen in Reaktion auf die Wahrnehmung anderer zu modulieren. Eine sensorische Überlastung kann daher kontraproduktiv oder sogar stressig sein. Es wird daher von Interesse sein, zu testen, ob die Exposition eines Organismus gegenüber einer Art von Umweltreizen seine Fähigkeit modifiziert, andere Arten von Umweltreizen entweder zu erkennen oder eine angemessene physiologische Reaktion darauf zu zeigen, wie es unsere RNA-Sequenzierungsdaten vorhersagen würden.7 Drittens können die Auswirkungen der Pheromonwahrnehmung die evolutionäre Dynamik direkt beeinflussen. Während unsere jüngste Arbeit zeigt, dass die Pheromonwahrnehmung des anderen Geschlechts die Lebensspanne der Fliege signifikant verkürzte, beobachteten wir auch, dass die Paarung nach der Pheromonexposition die Pheromon-induzierten Auswirkungen auf die Lebensspanne teilweise rettete.7 Schwächere Männchen, die Weibchen wahrnehmen, sich aber nicht paaren dürfen, sterben also mit größerer Wahrscheinlichkeit früher als stärkere Männchen, die sich erfolgreich paaren. Vielleicht ist dies ein Mechanismus, durch den die Weibchen die Männchen manipulieren, um die Wahrscheinlichkeit der Paarung mit den robusteren zu erhöhen und so sicherzustellen, dass die „stärksten Gene“ in zukünftige Generationen einfließen.18 Schließlich hat unser Labor gezeigt, dass Signalwege, die für die Modulation des Alterns in einem Organismus wichtig sind, wie z. B. Insulin und Target of Rapamycin, auch die Pheromonproduktion und die Gesamtattraktivität beeinflussen können.19,20 Es ist daher plausibel, dass das sensorische System ein Kanal sein kann, durch den das Genom eines Individuums die Gesundheit und Lebensspanne eines anderen beeinflussen kann.7