Discussion

Vor der Einführung von Dapoxetin waren Off-Label-SSRIs, topische Anästhetika und das narkotische Analgetikum Tramadol die einzigen Medikamente, die zur Behandlung von PE eingesetzt wurden. Die Abbruchraten bei Patienten mit PE waren sehr hoch.7, 8 Salonia et al7 fanden heraus, dass bis zu 60 % der Patienten, denen Paroxetin zur Behandlung einer lebenslangen PE verschrieben wurde, das Medikament schließlich absetzten. Darüber hinaus waren psychologische und Verhaltenstherapien und später die „Squeeze“-Technik mit hohen Abbruchraten verbunden.9, 10 Obwohl topische Anästhetika kurzfristig wirksam waren, liegen keine Langzeitdaten vor.11

Dapoxetin eignet sich für die „On-Demand“-Behandlung der PE, da das Medikament schnell resorbiert wird und eine kurze anfängliche Halbwertszeit hat.12 Die anderen SSRIs erfordern eine tägliche Einnahme, was das Risiko von therapiebedingten unerwünschten Ereignissen der Klasse erhöht. Dapoxetin erreicht eine maximale Plasmakonzentration etwa 1,5 Stunden nach der Einnahme, verglichen mit 6 Stunden bei Fluoxetin und 5 Stunden bei Paroxetin.13 Danach sinken die Dapoxetin-Plasmaspiegel schnell ab, um 24 Stunden nach der Einnahme eine Konzentration zu erreichen, die nur 4 % der maximalen Konzentration entspricht.14 Die Pharmakokinetik von Dapoxetin wird durch mehrfache Einnahme nicht beeinflusst; das Medikament akkumuliert nicht in signifikantem Umfang.13

Sehr viele randomisierte kontrollierte Studien haben über die Wirksamkeit und Sicherheit von Dapoxetin bei mehr als 6.000 Patienten mit PE in mehr als 25 Ländern berichtet.15, 16, 17, 18 Die integrierte Analyse dieser Phase-3-Studien zeigte einen signifikanten Anstieg des geometrischen Mittels der IELT.5 Darüber hinaus verbesserte Dapoxetin im Vergleich zu Placebo die von den Patienten berichteten Ergebnisse.5 Dapoxetin war auch bei Männern mit lebenslanger und erworbener PE wirksam.5, 19, 20

Trotz dieser günstigen Ergebnisse sind die Abbruchraten der Behandlung hoch. Eine integrierte Analyse von klinischen Dapoxetin-Studien zeigte, dass 30,4 % der eingeschlossenen Probanden die Behandlung abbrachen, meist wegen eines wahrgenommenen Mangels an Wirksamkeit und aus persönlichen Gründen.5 Wir fassen die Dapoxetin-Abbruchraten und die Gründe für den Abbruch in kürzlich veröffentlichten Artikeln zusammen (Tabelle 3). Obwohl die Abbruchrate je nach Studientyp und -dauer variierte, reichte sie von 1,5 % bis 89,6 %. In der Asia-Pacific Flexible Dose Study of Dapoxetine and Patient Satisfaction in Premature Ejaculation Therapy (PASSION)-Studie von McMahon et al.21 (eine neuere Arbeit bei asiatisch-pazifischen Männern mit PE) berichteten mehr als 80 % der Probanden über Clinical Global Impression of Change (CGIC) Bewertungen von „etwas besser“ nach 12 Wochen. Allerdings setzten 23,5 % der Probanden das Medikament ab.

Die Abbruchrate in unserer Studie war höher als in früheren Studien. Wir führen dies auf Unterschiede im Studiendesign (Studienart und -dauer) zurück. In den Phase-3-Studien wurde den Patienten das Medikament kostenlos zur Verfügung gestellt, und die Studiendauer überstieg nicht 12 Wochen, außer in der Arbeit von Buvat et al16 (24 Wochen; Tabelle 3). Eine engmaschige Überwachung und die Tatsache, dass das Medikament kostenlos zur Verfügung gestellt wurde, könnten die Compliance verbessert haben. In der realen Welt müssen die Patienten für die Medikamente bezahlen und würden daher hohe Erwartungen an die Wirksamkeit haben. Wenn zudem die vom Apotheker oder Arzt gegebenen Medikationsanweisungen unzureichend waren, war eine unsachgemäße Anwendung möglich, was die Wirksamkeit des Medikaments verringerte. Wir vermuten, dass diese Faktoren dazu führten, dass wir eine höhere Abbruchrate verzeichneten als in Phase-3-Studien. Unsere Ergebnisse ähneln denen von zwei Studien, die unter realen Bedingungen durchgeführt wurden; sie waren von längerer Dauer als die Phase-3-Studien.4, 8 Mondaini et al4 berichteten, dass 20 % der Patienten mit lebenslanger PE beschlossen, die Behandlung mit Dapoxetin nicht zu beginnen, und fast 90 % derjenigen, die die Behandlung begannen, brachen sie innerhalb eines Jahres ab. Jern et al8 untersuchten die Abbruchraten von Dapoxetin und Paroxetin sowie die Prävalenz von Nebenwirkungen in einer realen Umgebung und fanden heraus, dass die Abbruchrate von Dapoxetin bei 70,6 % lag.

Wenn man sich den Gründen für den Abbruch zuwendet, ist es bemerkenswert, dass weder unerwünschte Ereignisse noch mangelnde Wirksamkeit von großer Bedeutung waren (Tabelle 3), im Gegensatz zu dem, was in den Phase-3-Studien beobachtet wurde.9, 10, 11 Offene Beobachtungsstudien (einschließlich unserer) zeigten, dass hohe Kosten, Enttäuschung über die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Behandlung und persönliche Gründe für den Abbruch von Bedeutung waren.4, 8 In der vorliegenden Studie waren die Kosten der häufigste Grund für den Abbruch, gefolgt von der Enttäuschung darüber, dass PE keine heilbare Krankheit ist und dass Dapoxetin immer dann benötigt wird, wenn Geschlechtsverkehr in Erwägung gezogen wird. Was die Kosten für Dapoxetin betrifft, so können Patienten in Südkorea die Kosten für die Behandlung von sexuellen Störungen wie ED und PE nicht von der staatlichen Krankenversicherung übernommen werden. Dapoxetin 30 und 60 mg werden zu einem Preis von ca. US$ 5,00 bzw. US$ 10,00 verkauft, was dem Preis von PDE5-Hemmern entspricht. Zur Enttäuschung der Patienten schlagen wir vor, dass die Ärzte eine umfassende Beratung zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns durchführen. Die Patienten müssen verstehen, dass Dapoxetin ihnen nur vorübergehend hilft, die Ejakulation zu kontrollieren und dass PE kontrollierbar und nicht heilbar ist. Eine sorgfältige Beratung in diesem Sinne könnte die Therapietreue verbessern. Obwohl wir den Wirkmechanismus von Dapoxetin zu Beginn der Behandlung vollständig erklärt haben, scheint es, dass wir die Enttäuschungen der Patienten während der Behandlung nicht verhindern konnten.

Ein weiteres interessantes Ergebnis ist, dass, obwohl 79,1 % aller Patienten die Behandlung innerhalb von 6 Monaten abbrachen, die Abbruchrate nach 12 Monaten stark abnahm. Dies stimmt mit den Arbeiten von Mondaini et al4 und Jern et al8 überein, die in realen Settings mit Nachbeobachtungszeiten von mehr als 1 Jahr durchgeführt wurden. Jern et al.8 berichteten, dass Entscheidungen zum Absetzen der Medikation in der Regel relativ bald nach Beginn der Medikation getroffen wurden; kein Patient setzte die Medikation nach 30 Monaten der Anwendung ab. Dies unterstreicht, dass es zur Verbesserung der Compliance unerlässlich ist, dass die Patienten angemessen beraten werden, insbesondere vor Beginn der Behandlung und/oder in der frühen Behandlungsphase.

Wir fanden heraus, dass Patienten mit erworbener PE (vs. lebenslanger PE), mit IELTs länger als 2 Minuten vor der Behandlung, unter PDE5-Hemmern und mit IIEF-EFD-Scores niedriger als 26 am Ende der Studie tendenziell hohe Abbruchraten aufwiesen. Hätten Patienten mit PE und ED unter PDE5-Hemmern auch Dapoxetin eingenommen, wären die Kosten möglicherweise zu hoch geworden. Darüber hinaus wurden PDE5-Hemmer kürzlich als nützliche Behandlung für PE vorgeschlagen.22 Daher könnten Patienten, die PDE5-Hemmer einnehmen, die Dapoxetin-Behandlung eher abbrechen. Im Gegensatz zu unseren Ergebnissen berichteten Jern et al8 jedoch, dass ED häufiger bei denjenigen auftrat, die die Dapoxetin-Behandlung fortsetzten. Weitere Studien sind erforderlich, um zu untersuchen, wie sich die gleichzeitige PE und ED auf die Behandlung der jeweils anderen Erkrankung auswirken.

Die hohen Abbruchraten bei Patienten mit erworbener PE und einer Ausgangs-IELT von mehr als 2 Minuten könnten darauf zurückzuführen sein, dass ihre PE-Symptome nicht so schwerwiegend waren wie die von Patienten mit lebenslanger PE und einer Ausgangs-IELT von weniger als 2 Minuten; daher war es für die erstgenannten Patienten einfacher, ihre Medikation abzusetzen.

Obwohl die Absetzrate von Dapoxetin sehr hoch war, wurden keine SSRI-Entzugssyndrome festgestellt. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Gähnen, Übelkeit, Schwindel und Kopfschmerzen. Diese Effekte waren mild und wurden gut vertragen.

Bis heute ist Dapoxetin die einzige zugelassene medizinische Option für PE. Für Patienten, die nicht auf Dapoxetin ansprechen oder die Einnahme des Medikaments verweigern, ist keine Zweitlinientherapie verfügbar. Daher haben wir eine umfassende Bewertung der Faktoren durchgeführt, die in der Praxis zu einem Abbruch der Behandlung führen.

Nach unserem Wissen hat die vorliegende offene Beobachtungsstudie die längste Nachbeobachtungszeit (2 Jahre), die bisher berichtet wurde. Es sollten jedoch mehrere Einschränkungen beachtet werden. Das Studiendesign bedeutete, dass mehrere Verzerrungen im Spiel waren, von denen die erste der Recall-Bias war. Wir haben die Daten zu unerwünschten Ereignissen und den Gründen für das Absetzen der Behandlung retrospektiv per Telefon oder Post erhoben. Zweitens schlossen wir nur Patienten ein, die zugestimmt hatten, mit Dapoxetin zu beginnen; wir konnten keine Patienten auswerten, die sich zu Beginn unserer Studie gegen Dapoxetin entschieden. Daher unterscheidet sich unsere Studienpopulation von denen der Dapoxetin-Phase-3-Studien. Somit könnten Selektions- und Reaktionsverzerrungen im Spiel gewesen sein. Wir vermuten jedoch, dass unsere Studienpopulation derjenigen, die Ärzte in der Praxis antreffen, ähnlicher war als die Populationen, die an den Phase-3-Studien teilnahmen.

Obwohl wir die Gründe für das Absetzen von Dapoxetin identifiziert haben, haben wir die Zusammenhänge zwischen IELT-Veränderungen und Abbruchraten nicht analysiert. Wir vermuten, dass die Behandlungsergebnisse die Compliance und die Abbruchrate beeinflussen können. Unsere Studie war jedoch rein beobachtend; wir haben die IELTs der Patienten, die die Behandlung abbrachen, nach der Behandlung nicht überprüft. Wir bewerteten fünf Parameter: Art der PE, Ausgangs-IELT, Alter, Verwendung von PDE5-Hemmern und erektile Funktion. Weitere Studien, die mehr Parameter in einer multivariaten Analyse bewerten, wären wertvoll.