Grund für die Veröffentlichung: Diane-35, ein orales Kontrazeptivum mit antiandrogenen Eigenschaften, wurde stark an junge Frauen1 vermarktet und verzeichnete allein zwischen 2000 und 2001 einen sprunghaften Anstieg der Verkaufszahlen in Kanada um 45%.2 Viele Ärzte sind sich jedoch möglicherweise nicht der Bedenken hinsichtlich des Sicherheitsprofils des Medikaments3 und der Tatsache bewusst, dass es nicht ausschließlich als orales Kontrazeptivum zugelassen ist.4 Das britische Committee on the Safety of Medicines hat kürzlich eine Warnung vor dem Risiko venöser Thromboembolien herausgegeben,5 die von Health Canada Ende Dezember 2002 wortwörtlich wiederholt wurde.

Das Medikament: Diane-35, das Ethinylestradiol (35 μg) und Cyproteronacetat (2 mg) enthält, bietet eine effektive Geburtenkontrolle, ist aber nicht als solche indiziert.4 Cyproteronacetat hat antiandrogene Wirkungen, die zum Teil aus der Blockade der Androgenrezeptoren resultieren, und Diane-35 ist nur zur Therapie androgenempfindlicher Hauterkrankungen zugelassen, einschließlich Hirsutismus und schwerer Akne, die nicht auf eine orale Antibiotikatherapie anspricht.4 Die Behandlung mit Diane-35 sollte 3-4 Menstruationszyklen nach Abklingen der Hauterkrankung der Frau abgesetzt werden.4,5 Warnungen, die Exposition einer Frau gegenüber dem Medikament zu minimieren, resultieren zum Teil aus der Assoziation mit venösen Thromboembolien.

Seitdem in den 1960er Jahren erstmals Fälle von venösen Thromboembolien bei Frauen berichtet wurden, die kombinierte orale Kontrazeptiva einnahmen, wurden Präparate mit niedrigeren Östrogendosen (typischerweise 30-40 μg Ethinylestradiol, im Vergleich zu > ursprünglich 50 μg) und anderen Gestagenkomponenten entwickelt.6 Die Präparate mit niedrigem Östrogengehalt sind mit geringeren Raten venöser Thrombosen assoziiert, bergen aber immer noch Risiken für venöse Thromboembolien, die offenbar mit ihrer Gestagenkomponente zusammenhängen. Sogenannte „Gestagene der dritten Generation“ (z.B. Desogestrel) sind mit einem etwa doppelt so hohen Venenthromboserisiko assoziiert wie die Gestagene der ersten (Norethindron) oder zweiten Generation (Levonorgestrel),7,8,9 obwohl der Zusammenhang umstritten ist.10 Eine dänische Studie zeigte keinen Unterschied im Risiko für venöse Thromboembolien zwischen Levonorgestrel- und Cyproteron-Anwenderinnen;11 eine große Fall-Kontroll-Studie mit fast 100 000 Frauen in Großbritannien zeigte jedoch, dass Frauen, die orale Kontrazeptiva mit Cyproteron einnahmen, ein vierfach höheres Risiko für venöse Thromboembolien hatten als Frauen, die Levonorgestrel-Kombinationen einnahmen.3 In Bezug auf tödliche Lungenembolien ergab eine Fall-Kontroll-Studie in Neuseeland, dass im Vergleich zu Frauen, die keine oralen Kontrazeptiva einnahmen, die bereinigte Odds Ratio bei Frauen, die Cyproteronacetat einnahmen, 17,6 (95%-Konfidenzintervall 2,7-113) betrug, bei Anwenderinnen von Levonorgestrel 5,1 (95%-KI 1,2-21,4) und bei Anwenderinnen von Desogestrel oder Gestoden 14,9 (95%-KI 3,5-64,3).12

Zu den Anwenderinnen von oralen Kontrazeptiva mit erhöhtem Risiko für venöse Thromboembolien gehören diejenigen, die übergewichtig sind7 und diejenigen, die prothrombotische Mutationen aufweisen (Faktor-V-Leiden-Trägerinnen haben ein 35-fach höheres Risiko als Frauen ohne diese Mutation).6 Inwieweit andere Risikofaktoren für venöse Thrombosen (Verletzungen, Immobilität, postoperativer oder postpartaler Status) das mit oralen Kontrazeptiva assoziierte Risiko beeinflussen, ist unbekannt. Tabelle 1 listet verschiedene Schätzungen des Risikos einer nicht-tödlichen venösen Thromboembolie auf. Im Gegensatz zur arteriellen Thrombose16 scheint das Risiko einer venösen Thrombose bei Anwenderinnen von Kontrazeptiva nicht vom Alter der Frau, der Vorgeschichte von Bluthochdruck oder dem Raucherstatus beeinflusst zu werden.7 Eine venöse Thrombose entwickelt sich bei Frauen, die orale Kombinationskontrazeptiva einnehmen, in der Regel innerhalb des ersten Jahres nach Beginn der Einnahme.17

Tabelle 1

Was zu tun ist: Diane-35 sollte für die vorübergehende Anwendung bei Frauen mit schwerer Akne reserviert sein und nicht ausschließlich als orales Kontrazeptivum verwendet werden. Alle Frauen, die kombinierte orale Kontrazeptiva verwenden, sind dem Risiko einer venösen Thromboembolie ausgesetzt und sollten über diese seltene, aber potenziell schwerwiegende unerwünschte Wirkung informiert werden, insbesondere wenn sie Diane-35 einnehmen. Es ist eindeutig Vorsicht und keine Panik geboten. Zum Beispiel würde die Umstellung von 2220 Frauen von Diane-35 auf ein orales Levonorgestrel-Kontrazeptivum für 1 Jahr 1 Fall einer nicht-tödlichen venösen Thromboembolie verhindern. Ärzte sollten in Erwägung ziehen, Frauen mit einem Risiko für venöse Thromboembolien (insbesondere solche, die prothrombotische Mutationen tragen) kein Diane-35 zu verschreiben, wobei sie sich bewusst sind, dass ein solcher Ansatz zur Verhinderung venöser Thrombosen durch die Tatsache begrenzt ist, dass die meisten venösen thrombotischen Ereignisse wirklich idiopathisch sind (d.h. die Frauen haben keine klinisch erkennbaren Risikofaktoren).6

Eric Wooltorton CMAJ