DISKUSSION

In unserer Studie haben wir die klinischen Ergebnisse von Fällen von extrahepatischem Gallengangskrebs nach Resektionstyp analysiert, da dies eine einfachere Möglichkeit darstellt, Überlebensdaten zu vergleichen und prognostische Faktoren zu identifizieren. Normalerweise führen Chirurgen bei mittlerem und distalem Gallengangskrebs eine Pankreatoduodenektomie durch. Beim oberen extrahepatischen Gallengangskarzinom ist die Gallengangsresektion mit großer Hepatektomie weit verbreitet und bietet ein verbessertes Überleben.10-13 Die BDR bietet kaum eine randfreie Resektion wegen der Tendenz zur longitudinalen Tumorausbreitung entlang des Gallengangs. In unserer Klinik wurde die HBR erstmals 1993 durchgeführt; in den letzten Jahren hat die BDR abgenommen und die HBR zugenommen. Die Resektabilität des proximalen Karzinoms war niedrig (35 %) und die des distalen Karzinoms hoch (70 %), weshalb die Zahl der HBR- und BDR-Fälle im Vergleich zur PD gering war.

Die meisten Berichte zeigen die versicherungsmathematischen Überlebensraten und die damit verbundenen prognostischen Faktoren. Aufgrund der verwendeten extrapolierten Berechnungsmethode neigen die versicherungsmathematischen Überlebensraten jedoch dazu, das tatsächliche Überleben zu überzeichnen.14 In unserer Studie betrug die tatsächliche 5-Jahres-Überlebensrate beim gesamten extrahepatischen Gallengangskarzinom 17,6 % und die der Resektionsgruppe 32,5 %. Verglichen mit unseren früheren Daten aus den Jahren 1977 bis 1985 (die 5-Jahres-Überlebensrate für alle Patienten und die Resektionsgruppe betrug 8% bzw. 24%),15 zeigt die vorliegende Studie eine deutliche Verbesserung der Überlebensrate. Auch die Resektabilität verbesserte sich von 19,2 % auf 53,5 %. Die Ursachen für diese Verbesserungen des Überlebens und der Resektabilität waren vielfältig und beinhalteten Faktoren wie die Einführung der großen hepatobiliären Resektion bei Klatskin-Tumor in diesem Studienzeitraum.16

Beim extrahepatischen Gallengangskarzinom ist die Überlebensrate des distalen Gallengangs generell höher als die des proximalen Gallengangs. Wir fanden keine Unterschiede in Bezug auf das Überleben nach Tumorlokalisation oder Resektionsart, was darauf hindeutet, dass nach kurativer Entfernung des Tumors die Prognosen verschiedener Lokalisationstypen ähnlich sind.

Die prognostischen Faktoren nach chirurgischer Resektion bei extrahepatischem Gallengangskarzinom sind jedoch aufgrund der relativ geringen Fallzahlen nicht gut bekannt. Die Tiefe der Invasion,12 die perineurale Invasion,17 das AJCC-Stadium,18 die Beteiligung des Tumorrands,13 die Tumorhistologie und der Differenzierungsgrad,19 und die Lymphknotenmetastasierung20 sind bekannte prognostische Faktoren beim extrahepatischen Gallengangskarzinom. In der vorliegenden Studie zeigte die multivariate Analyse, dass die histologische Differenzierung und die Lymphknotenmetastasierung unabhängige prognostische Faktoren waren, und ein Vergleich der klinisch-pathologischen Merkmale von Kurzzeit- und Langzeitüberlebenden ergab ähnliche Ergebnisse.

Unter den 5-Jahres-Überlebenden waren jedoch einige Patienten mit schlechten prognostischen Faktoren, die sich einer chirurgischen Resektion unterzogen. Etwa 30 % der T3-Fälle überlebten 5 Jahre oder länger, was bedeutet, dass selbst eine T3-Erkrankung ein gutes Ergebnis haben kann, wenn die Krankheit lokalisiert ist. Außerdem überlebten 14% der lymphknotenpositiven Fälle 5 Jahre oder länger. Unsere Daten zeigen, dass lymphknoten-positive Fälle in der Regel ein frühes Rezidiv entwickeln, aber dass, sobald die Patienten 5 Jahre überlebt haben, ein spätes Rezidiv selten ist. In Fällen von schlecht differenziertem Krebs entwickelte sich jedoch ausnahmslos ein Rezidiv und die Patienten starben innerhalb von 5 Jahren. In Anbetracht der Tatsache, dass die histologische Differenzierung ein unabhängiger prognostischer Faktor ist, sind wir versucht zu schlussfolgern, dass schlecht differenziertes Karzinom unabhängig vom Stadium eine schlechte Prognose hat.

Das Erreichen eines mikroskopisch tumornegativen Randes ist wichtig bei der Resektion von Gallengangskrebs, die infiltrierende Natur des Tumors und die Komplexität der Gallenwege verhindern häufig, dass Chirurgen einen ausreichenden Resektionsrand erreichen. Die Gruppe der University of California-San Francisco berichtete, dass nur 22 % der grob resezierten Tumoren mikroskopisch negative Ränder hatten.21 In der vorliegenden Studie hatten 15,9 % (24 von 151) der resezierten Fälle eine mikroskopische Tumorbeteiligung am Gallengang-Resektionsrand. Aufgeschlüsselt nach Resektionsart betrugen die Ränder-positiv-Raten 21,7 % (HBR), 20 % (BDR) und 13,6 % (PD), wobei es keinen statistischen Unterschied zwischen diesen Gruppen gab. Vier von 24 mit positivem Resektionsrand überlebten 5 Jahre oder länger, aber 3 von ihnen, die ein invasives Karzinom am Resektionsrand hatten, zeigten schließlich ein spätes Rezidiv, was bedeutet, dass Patienten ohne klinisches Rezidiv während der frühen Nachbeobachtungszeit, trotz eines positiven Resektionsrandes, ein reales Risiko für ein spätes Rezidiv haben und engmaschig nachverfolgt werden müssen, auch über 5 Jahre hinaus.

Ein freier Gallengangsrand ist aufgrund der eher kurzen Länge des Gallengangs und weil das Ausmaß der mikroskopischen Ausbreitung sehr variabel ist, manchmal sehr schwer zu erreichen.9 Zudem ist die Interpretation von Gefrierschnitten des Gallengangs selbst für erfahrene Pathologen sehr schwierig. Sowohl frühe als auch späte Rezidive traten bei Patienten mit einem positiven Gallengangsrand auf. Das Rezidiv scheint eine Frage der Zeit zu sein, insbesondere in Fällen mit offenem Adenokarzinom am Resektionsrand. Der Zeitpunkt des Rezidivs in randpositiven Fällen ist wahrscheinlich abhängig von der Wachstumsrate des Tumors. Daher kann in solchen Fällen zwar das Langzeitüberleben verlängert werden, eine vollständige Heilung scheint jedoch fast unmöglich zu sein. In Fällen von Dysplasie am Rand ist jedoch angesichts des kombinierten Vorhandenseins eines entzündlichen Zustands und der unterschiedlichen histologischen Kriterien mehr Beobachtung erforderlich, um Schlussfolgerungen zu ziehen.9,22

Obwohl eine adjuvante Strahlen- und/oder Chemotherapie beim extrahepatischen Gallengangskarzinom in der Regel keinen Überlebensvorteil gebracht hat, haben einige berichtet, dass eine postoperative Strahlen- oder Chemoradiotherapie von Vorteil sein könnte, insbesondere bei der Behandlung von Patienten mit einem positiven mikroskopischen Rand.22,23

Obwohl wir keinen statistisch signifikanten Überlebensgewinn bei Patienten finden konnten, die eine Radio- oder Chemoradiotherapie erhielten, überlebten einige Patienten mit positivem Resektionsrand mehr als 5 Jahre nach der Chemoradiotherapie. Da die Anzahl der Patienten jedoch klein war, ist dieses Ergebnis ohne statistische Aussagekraft. Dennoch glauben wir, dass eine Untergruppe von Patienten mit positivem Randsaum eine bessere Heilungschance hat, wenn die Radio- oder Chemoradiotherapie mit einer chirurgischen Resektion kombiniert wird.24

Heutzutage glauben viele Chirurgen, dass eine segmentale Gallengangsresektion für eine kurative Resektion nicht ausreicht.25 Wir fanden heraus, dass ein Langzeitüberleben auch nach einer Gallengangsresektion zu erwarten ist, insbesondere bei Patienten mit einer T1-Läsion und einer papillären oder gut differenzierten Tumorhistologie. In Anbetracht der geringsten operativen Morbidität kann die Gallengangsresektion mit regionaler Lymphknotendissektion bei Patienten mit einer Schleimhautläsion mit günstiger Histologie und schlechtem Allgemeinzustand empfohlen werden.

Eine kurative Operation bei rezidivierender Erkrankung ist in der Regel nicht möglich, aber wir haben 2 Fälle erlebt (1 Fall in dieser Studie und ein weiterer, jüngerer Fall). In beiden Fällen handelte es sich um ein papilläres Karzinom ohne Lymphknotenmetastasen. Ein Patient erhielt eine rechte Hepatektomie und pyloruserhaltende Pankreatoduodenektomie (PPPD) für ein proximales und distales Gallengangsrezidiv 6 Jahre nach BDR und der zweite Patient erhielt eine PPPD für ein distales Gallengangsrezidiv 3 Jahre nach rechter HBR. Diese 2 Patienten sind 4 Jahre bzw. 1 Jahr nach einer zweiten kurativen Operation krankheitsfrei.

Wir glauben, dass das tatsächliche Langzeitüberleben nach chirurgischer Resektion bei extrahepatischem Gallengangskarzinom aufgrund des häufigen späten Rezidivs niedriger ist als geschätzt. Fünfzehn Patienten unter den 49 Langzeitüberlebenden zeigten ein Krankheitsrezidiv vor oder nach 5 Jahren. Die tatsächliche 5-Jahres-Überlebensrate nach chirurgischer Resektion bei extrahepatischem Gallengangskarzinom lag in dieser Studie bei 32,5 %; unsere geschätzte Heilungsrate beträgt jedoch weniger als 19,2 %. Obwohl späte Rezidive gar nicht so selten vorkommen, können einige Fälle von späten Rezidiven durch eine sekundäre kurative Operation geheilt werden.26-28

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Resektion als erste Option betrachtet werden sollte, und dass alle Anstrengungen unternommen werden sollten, um einen tumorfreien Rand in Fällen von extrahepatischem Gallengangskrebs zu erhalten. Eine mikroskopische Tumorbeteiligung im Resektionsrand bei versuchter kurativer Operation bedeutet nicht immer ein frühes Rezidiv. Ein aggressives chirurgisches Vorgehen bringt auch bei fortgeschrittener Erkrankung einen gewissen Überlebensvorteil. Darüber hinaus ist eine langfristige Nachbeobachtung erforderlich, bevor eine Heilung erklärt werden kann, da ein Spätrezidiv nach 5 Jahren nicht selten ist. Adjuvante therapeutische Modalitäten, sowohl lokal als auch systemisch, müssen entwickelt werden.