Postinfektiöse Arthritis

Postinfektiöse Arthritis ist definiert als Arthritis, die sich während oder kurz nach einer Infektion an anderer Stelle im Körper entwickelt, bei der die Mikroorganismen jedoch nicht aus dem Gelenk zurückgewonnen werden können.

Die klassischen Erreger, die im Zusammenhang mit postinfektiöser Arthritis bei Kleinkindern beschrieben wurden, sind enterische Erreger: Salmonellen, Shigellen, Campylobacter und Yersinien. Chlamydia trachomatis ist ein genitaler Erreger, von dem ebenfalls bekannt ist, dass er diesen Zustand verursacht. Wenn diese Erreger beteiligt sind, wird die Arthritis als „Reaktive Arthritis“ (ReA) bezeichnet. Patienten mit ReA sind häufig positiv für HLA-B27, und das klinische Bild ähnelt anderen Spondyloarthropathien.

Andere Infektionen und postinfektiöse Arthritiden werden durch Virusinfektionen (insbesondere Röteln, Mumps, Hepatitis B und Parvovirus), Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia pneumonia, Neisseria gonorrhea und Impfungen mit einigen der Lebendimpfstoffe verursacht. Die postinfektiöse Arthritis im Zusammenhang mit β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A (GAS) steht im Mittelpunkt dieser Arbeit.

Streptokokken-postinfektiöse Arthritis

Die klassische Erkrankung im Zusammenhang mit einer Arthritis nach einer Racheninfektion mit GAS ist das akute rheumatische Fieber (ARF). Die Diagnose des ARF wird hauptsächlich aufgrund der klinischen Symptome gestellt. Die Erstbeschreibung der klinischen Manifestationen, heute als „Jones-Kriterien“ bekannt, wurde 1944 von Jones veröffentlicht und zuletzt 1992 überarbeitet. Zu den Hauptkriterien (Tabelle 1) gehören Karditis, Polyarthritis, Chorea, Erythema marginatum und subkutane Knötchen. Zu den Nebenkriterien gehören Arthralgie (wird nur gezählt, wenn keine Arthritis vorliegt), Fieber, erhöhte Akute-Phase-Reaktanten und ein Elektrokardiogramm mit verlängertem PR-Intervall. Das Vorhandensein von zwei Hauptmanifestationen oder von einer Haupt- und zwei Nebenmanifestationen deutet mit hoher Wahrscheinlichkeit auf eine ARF hin, wenn sie durch den Nachweis einer vorangegangenen GAS-Infektion unterstützt wird.

Seit 1959 gibt es Berichte über Patienten, die sich mit einer postinfektiösen GAS-Arthritis präsentieren und die klassischen Jones-Kriterien nicht erfüllen. Dieser Zustand wird als post-streptokokkenreaktive Arthritis (PSRA) bezeichnet. Die Frage, ob es sich bei der PSRA um eine von der ARF getrennte Entität handelt, ist noch nicht vollständig geklärt. Es gibt einige Berichte über Karditis, die sich nach PSRA entwickelt, was darauf hindeutet, dass PSRA Teil des Spektrums der ARF sein könnte. Da es jedoch wesentliche klinische, immunologische und genetische Unterschiede zwischen PSRA und ARF gibt, halten wir PSRA für eine eigenständige Entität . In diesem Artikel wird die Entität der PSRA und die wichtigsten Faktoren, die sie von der ARF unterscheiden, vorgestellt.

Demographische Merkmale der PSRA

Die Altersverteilung der PSRA scheint bimodal zu sein; mit einem Höhepunkt im Alter von 8-14 Jahren und einem weiteren im Alter von 21-37 Jahren. Im Gegensatz dazu hat die ARF einen einzigen Inzidenzgipfel in der Kindheit um 12 Jahre und die ReA einen einzigen Inzidenzgipfel im Alter von 27-34 Jahren. Beide Geschlechter sind in allen Altersgruppen gleichermaßen betroffen.

Klinische Charakteristika der PSRA

Erkrankungsbeginn in Relation zur Racheninfektion

Patienten mit PSRA und ARF haben eine Arthritis, die einem symptomfreien Intervall nach einer Episode von GAS-Pharyngitis/Tonsillitis folgt. Bei ARF tritt die Arthritis in der Regel 10-28 Tage nach der GAS-Pharyngitis auf, während bei PSRA die Arthritis nach einer kürzeren „Inkubationszeit“, etwa 7-10 Tage nach der Infektion, erscheint. Simonini et al. beschrieben 52 pädiatrische PSRA-Patienten, bei denen die Arthritis 4-12 Tage nach der Pharyngitis auftrat.

Gelenkbeteiligung (Tabelle 2)

Die PSRA-Arthritis ist additiv und persistent und kann große Gelenke, kleine Gelenke oder das axiale Skelett betreffen. Bei ARF ist die Arthritis wandernd und vorübergehend und betrifft in der Regel die großen Gelenke (eine Beteiligung der kleinen und axialen Gelenke kann auftreten, ist aber selten). In einer Studie von Barash et al. wurden 159 pädiatrische PSRA-Patienten mit 68 ARF-Patienten verglichen. Neunundsiebzig Prozent der ARF-Patienten hatten eine migratorische Arthritis im Vergleich zu 33% der PSRA-Patienten, und 40% hatten eine symmetrische Arthritis in der ARF-Gruppe im Vergleich zu 22% in der PSRA-Gruppe. In einer anderen Serie beschrieben van Bemmel et al. 60 erwachsene Patienten mit PSRA . Kleine Gelenke waren bei 23 % der Patienten betroffen, große Gelenke bei 58 % und beide Arten von Gelenken bei 18 %. Eine symmetrische Verteilung wurde in 60% gefunden. Die Gelenke der oberen Gliedmaßen waren in 18% betroffen, die der unteren Gliedmaßen in 50% und beide in 32%. Risse et al. beschrieben 21 pädiatrische Patienten mit PSRA, von denen 57% eine Hüftarthritis und 43% eine Knie- und/oder Knöchelarthritis hatten; 95% hatten eine Monoarthritis und 5% eine Oligoarthritis . Bei allen Patienten war die Arthritis nicht migratorisch. In der Kohorte von Simonini et al. wurde bei 19 Kindern eine Monoarthritis mit Beteiligung eines großen Gelenks und bei 29 Kindern eine Arthritis mit Beteiligung von 2 oder 3 Gelenken gefunden. Siebenunddreißig Kinder hatten eine nicht-migratorische Arthritis.

Mackie et al. führten eine systematische Suche auf Medline mit strengen Einschlusskriterien durch. Sie identifizierten 188 Fälle von PSRA, die zwischen 1982 und 2002 in der Literatur veröffentlicht wurden, sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern. Zweiundachtzig Prozent hatten eine nicht wandernde Arthritis, 23% eine Monoarthritis, 37% eine Oligoarthritis und 37% eine Polyarthritis. Einundvierzig Prozent hatten eine symmetrische Arthritis. Die am häufigsten betroffenen Gelenke waren Knie, Knöchel, Handgelenk und Hüfte. Neun Patienten hatten eine Sehnenscheidenentzündung.

Labormarker der Entzündung

Ansprechen auf Behandlung und Rezidiv

Die Arthritis der ARF spricht dramatisch auf Acetylsalicylsäure oder NSAIDs wie Naproxen an. Im Gegensatz dazu ist das Ansprechen bei PSRA viel bescheidener . Barash et al. berichteten, dass die Auflösung der Arthritis nach der Behandlung bei ARF-Patienten nach durchschnittlich 2,2 Tagen eintrat, verglichen mit 6,9 Tagen in der PSRA-Gruppe . Ein Rückfall trat bei 7 % der ARF-Gruppe im Vergleich zu 21 % der PSRA-Gruppe auf. van Bemmel et al. beschrieben, dass die Gelenksymptome in seiner erwachsenen PSRA-Kohorte im Mittel 9,7 Wochen andauerten. In der Kohorte von Risse et al. hatten 33 % der PSRA-Patienten nach 6 Wochen Nachbeobachtung weiterhin eine aktive Arthritis, während Simonini et al. berichteten, dass die mittlere Dauer bis zur Auflösung der Symptome 54 Tage betrug. Einige Patienten können von einer Kortikosteroid-Behandlung in der akuten Phase profitieren.

Diagnose der PSRA

Ayoub et at schlugen die folgenden diagnostischen Kriterien vor:

1. Eine akut einsetzende, symmetrische oder asymmetrische, meist nicht wandernde Arthritis, die jedes Gelenk betreffen kann und persistent oder rezidivierend ist. Bestenfalls spricht die Arthritis schlecht auf Salicylate oder NSAIDs an.

2. Nachweis einer vorangegangenen GAS-Infektion.

3. Nichterfüllung der modifizierten Jones-Kriterien für die Diagnose von ARF.

Neulich schlugen Barash et al. eine mathematische Regressionsformel vor, die auf vier signifikanten diagnostischen Diskriminatoren basiert, um ARF von PSRA zu unterscheiden:

-1.568 + 0,015 × ESR + 0,02 × CRP – 0,162 × Tage bis zum Verschwinden der Gelenksymptome – 2,04 × Wiederauftreten der Gelenksymptome (ja = 1, nein = 0)

Wenn das Ergebnis größer als 0 ist, wird der Patient als ARF klassifiziert; andernfalls wird der Patient als PSRA eingestuft. Die Sensitivität dieser Formel betrug 79 % und die Spezifität 87,5 % für eine korrekte Klassifizierung von PSRA.

Diagnose einer vorangegangenen Streptokokken-Infektion

Um PSRA zu diagnostizieren, ist der Nachweis einer vorangegangenen GAS-Infektion notwendig. Der mikrobiologische Nachweis kann durch eine Rachenkultur oder einen Antigen-Schnelltest (RADT) erbracht werden. Allerdings können sowohl die Rachenkultur als auch der RADT eine echte GAS-Infektion nicht von einem Trägerstatus unterscheiden, der bei bis zu 15 % der Kinder im Schulalter gefunden werden kann.

Serologische Tests sind eine weitere Möglichkeit, eine kürzlich erfolgte GAS-Infektion zu bestätigen. Erhöhte oder ansteigende Anti-Streptokokken-Antikörper-Titer sind von Wert, um eine vorausgegangene GAS-Infektion bei einem Patienten mit Verdacht auf PSRA zu identifizieren. Die am häufigsten verwendeten und kommerziell erhältlichen Antikörpertests sind Anti-Streptolysin O (ASLO) und Anti-Desoxyribonuklease B (Anti-DNase-B).

ASLO-Titer beginnen etwa 1 Woche anzusteigen und erreichen ihren Höhepunkt 3 bis 6 Wochen nach der ersten GAS-Infektion. Anti-DNase-B-Titer beginnen 1-2 Wochen anzusteigen und erreichen ihren Höhepunkt 6-8 Wochen nach der Infektion. Erhöhte Titer für beide Tests können mehrere Monate oder sogar Jahre nach der GAS-Infektion bestehen bleiben.

Ein Problem bei der Verwendung von Anti-Streptokokken-Antikörpertitern zur Identifizierung einer vorausgegangenen GAS-Infektion in der pädiatrischen Bevölkerung ist, dass die normalen Werte dieser Antikörper bei Kindern im Schulalter höher sind als bei Erwachsenen . Der Cutoff-Wert von Anti-Streptokokken-Antikörpertitern, der als diagnostisch für eine GAS-Infektion bei Kindern angesehen werden kann, ist immer noch nicht klar. Die Cutoff-Werte für ASLO reichen von 300-800 IU/ml und 200-800 IU/ml für Anti-DNase-B. Einige Studien haben gefordert, dass die Titer eine signifikante longitudinale Veränderung aufweisen. Jansen et al. verlangten beispielsweise einen 26%igen Anstieg des ASLO-Titers und einen 14%igen Anstieg des Anti-DNase-B-Titers für die Aufnahme in die Studienkohorte.

Es wurde vorgeschlagen, dass Werte von mehr als 2 Standardabweichungen der lokalen Labornormen oder ein zweifacher Anstieg des ASLO-Titers, der 2-3 Wochen nach dem ersten Test wiederholt wurde, eine kürzlich erfolgte Streptokokkeninfektion bestätigen.

Obwohl GAS der wichtigste Erreger ist, der als Verursacher von PSRA beschrieben wurde, wurden auch andere Nicht-Gruppe-A-Streptokokken (NGAS), einschließlich der Gruppen C und G, mit PSRA in Verbindung gebracht. Jansen et al. schlugen vor, bei PSRA-Patienten zwischen einer GAS- und einer NGAS-Infektion zu unterscheiden, indem ein ASLO/anti-DNase-B-Verhältnis verwendet wird, das 4-10 Wochen nach einer Racheninfektion gemessen wird. Ein Verhältnis von weniger als 1,4 deutet auf GAS als Ursache hin, während ein Verhältnis von mehr als 1,5 auf eine NGAS-induzierte PSRA hindeutet.

Genetische Marker bei PSRA

Es gibt mehrere widersprüchliche Studien, die sich mit der Assoziation von ARF und PSRA mit Klasse II HLA-DR-Antigenen befassen. Ahmed et al. fanden eine erhöhte Häufigkeit von HLA DRB1*01 bei Patienten mit PSRA im Vergleich zu gesunden Kontrollen und Patienten mit ARF . Bei Patienten mit ARF gab es eine erhöhte Häufigkeit des HLA DRB1*16-Allels im Vergleich zu Kontrollpersonen. Diese Assoziation könnte darauf hindeuten, dass die Ätiologie der PSRA, wie auch der ARF, mit der Vererbung bestimmter Klasse-II-HLA-Allele zusammenhängen könnte. Im Gegensatz dazu fanden Simonini et al. keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit verschiedener HLA-DRB1-Allele (einschließlich DRB1*01 und 16) zwischen 25 Patienten mit ARF, 34 mit PSRA und gesunden Kontrollpersonen.

In einer Studie an israelischen Patienten fanden Harel et al. einen signifikant höheren Prozentsatz von B-Zellen, die das D8/17-Antigen exprimieren, bei Patienten mit einer Vorgeschichte von ARF als bei Kontrollpersonen. Später untersuchte dieselbe Gruppe das Vorhandensein von D8/17-Alloantigen auf B-Zellen von Patienten mit PSRA im Vergleich zu Kontrollpersonen . Es gab einen kleinen, aber signifikanten Unterschied zwischen der Expression des Antigens bei Patienten mit PSRA und Kontrollpersonen, jedoch mit einer signifikanten Überlappung in den beiden Gruppen. Außerdem gab es eine schwache negative Korrelation zwischen dem Prozentsatz der D8/17-positiven Zellen und der seit der Diagnose verstrichenen Zeit. Daher ist nicht klar, ob diese Alloantigen-Expression wirklich ein genetischer Marker ist oder durch die Infektion induziert und reguliert wird.

Karditis bei PSRA

Es gibt widersprüchliche Berichte über die Herzbeteiligung bei PSRA. De Cunto et al. beschrieben 12 pädiatrische Patienten, bei denen eine PSRA diagnostiziert wurde. Einer der Patienten aus dieser Gruppe entwickelte 18 Monate nach der ersten Episode eine klassische ARF mit Valvulitis. In ähnlicher Weise beschrieben Ahmed et al. 25 pädiatrische PSRA-Patienten, von denen einer 9 Monate nach Beginn der Arthritis eine Karditis entwickelte . In einer retrospektiven Studie beschrieben Moorthy et al. 40 pädiatrische Patienten mit PSRA . Bei 18 % (n = 7) wurde zu Beginn der Studie ein Befund im Echokardiogramm festgestellt, wie z. B. eine leichte Mitral- und/oder Aorteninsuffizienz oder ein Mitralklappenprolaps. Bei 2 Patienten mit einem normalen Echokardiogramm zu Beginn der Studie entwickelten sich nach einer Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten Befunde (linksventrikuläre systolische Dysfunktion, Mitral-, Trikuspidal- und Pulmonalinsuffizienz). Es gibt weitere Fallberichte und eine kleine Serie von Karditis bei PSRA-Patienten.

Im Gegensatz dazu beschrieb JM van Bemmel kürzlich 60 erwachsene Patienten mit der Diagnose PSRA, die nicht mit einer Antibiotikaprophylaxe behandelt wurden. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,9 Jahren zeigte sich kein erhöhtes Risiko für Herzklappenerkrankungen im Vergleich zur Kontrollgruppe.

In ähnlicher Weise beschrieb Simonini 52 Kinder mit PSRA; alle wurden ein Jahr lang mit Antibiotikaprophylaxe behandelt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren entwickelte keiner der Patienten klinische oder echokardiographische Hinweise auf eine Herzklappenerkrankung oder eine kardiale Beteiligung.

Barash et al. beschrieben 152 pädiatrische PSRA-Patienten, von denen keiner bei der Nachbeobachtung eine Karditis entwickelte. Trotz der Jones-Kriterien, die nur physische Befunde einer Karditis als Hauptdiagnosekriterium diskutieren, sollten sich alle Kinder mit Verdacht auf ARF oder PSRA einem Echokardiogramm als Teil ihrer Abklärung unterziehen.

Antibiotikaprophylaxe bei PSRA

Bei ARF wird eine langfristige sekundäre Antibiotikaprophylaxe empfohlen. Daher stellt sich bei PSRA-Patienten die Frage nach einer Sekundärprophylaxe. Die wissenschaftliche Stellungnahme der American Heart Association (AHA) aus dem Jahr 2009 empfiehlt, dass Patienten mit PSRA über mehrere Monate sorgfältig auf klinische Anzeichen einer Karditis beobachtet werden sollten. Sie schlagen vor, dass die Sekundärprophylaxe bis zu einem Jahr nach dem Auftreten von Symptomen verabreicht und abgesetzt wird, wenn es keine Anzeichen für eine Karditis gibt. Wenn eine Herzklappenerkrankung festgestellt wird, sollte der Patient als an ARF erkrankt eingestuft werden und weiterhin eine Sekundärprophylaxe erhalten. Die Wirksamkeit dieser Strategie ist jedoch nicht gut belegt. Der Evidenzgrad (LOE) für diese Empfehlung ist C – „nur Konsensmeinung von Experten, Fallstudien oder Standard of Care“, und IIb – Nutzen/Wirksamkeit – weniger gut durch Evidenz/Meinung belegt.

Zurück zu den Fällen

Fall 1

Der Junge stellt sich mit additiver Arthritis mit klinischem und serologischem Nachweis einer früheren Streptokokkeninfektion vor, erfüllt aber nicht die Jones-Kriterien. Die wahrscheinliche Diagnose lautet PSRA. In Übereinstimmung mit den AHA-Empfehlungen sollte der Junge klinisch und per Echokardiogramm auf Anzeichen einer Karditis untersucht und ein Jahr lang mit einem prophylaktischen Antibiotikum behandelt werden. Nach einem Jahr der Behandlung sollte der Junge erneut auf Anzeichen einer Karditis untersucht werden. Wenn keine Karditis beobachtet wird, sollte die Antibiotikaprophylaxe abgesetzt werden.

Fall 2

In diesem Fall stellt sich das Mädchen zunächst mit Fieber und Monoarthritis vor. Die wichtigste Entität, die es auszuschließen gilt, ist eine septische Arthritis, und es muss eine Synovialflüssigkeitsaspiration durchgeführt und eine antibiotische Behandlung begonnen werden. Später wurde ihre Arthritis migratorisch. Damit erfüllte sie die Jones-Kriterien für die Diagnose einer ARF mit einem Hauptkriterium (migratorische Arthritis) und zwei Nebenkriterien (Fieber und erhöhte ESR). In Übereinstimmung mit den AHA-Empfehlungen sollte das Mädchen mit einer langfristigen sekundären Antibiotikaprophylaxe beginnen.

Fall 3

In diesem Fall stellte sich das Mädchen mit reaktiver Arthritis vor, ohne klare Hinweise auf eine Streptokokkeninfektion. Das Mädchen hatte keine klinische Tonsillitis, und die Diagnose einer PSRA auf einen einzelnen ASLO-Wert zu stützen, ist problematisch. Sie sollte auf klinische und echokardiographische Anzeichen einer Karditis untersucht werden, und die ASLO-Messung sollte in 2-4 Wochen wiederholt werden. Wenn die ASLO-Titer einen Anstieg zeigen, sollte sie wie in Fall 1 behandelt werden. Wenn die ASLO-Titer nicht ansteigen, hat sie wahrscheinlich keine PSRA und wir glauben, dass eine Antibiotikaprophylaxe nicht gerechtfertigt ist.