Abstract

Ziel. Evaluierung der klinischen Risikofaktoren, die das Gesamtüberleben von Patienten mit Duodenal-Adenokarzinom nach potentiell kurativer Resektion beeinflussen. Methoden. Eine Serie von 201 Patienten mit primärem Adenokarzinom des Zwölffingerdarms, die zwischen 1999 und 2014 am Chinese Medical Academic Cancer Hospital operiert wurden, wurde mittels retrospektiver Akteneinsicht und anschließender telefonischer Nachuntersuchung untersucht. Ergebnisse. Eine resektionelle Operation wurde bei 138 der 201 Patienten durchgeführt, um eine kurative Behandlung zu versuchen, während 63 Patienten mit einer palliativen Operation behandelt wurden. Das mediane Überleben der Patienten, die sich einer Resektionsoperation unterzogen, betrug 57 Monate, während das der Patienten, die palliativ operiert wurden, kürzer war, nämlich 7 Monate (). Bei Patienten, die sich einer radikalen Resektion unterzogen, betrug die 1-, 3- und 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate 87,3, 59,1 bzw. 44,1 %. Die multivariate Cox-Regressionsanalyse ergab, dass Lymphknotenmetastasen (HR 31,76, 2,14 bis 470,8; ) und vaskuläre Invasion (HR 3,75, 1,24 bis 11,38; ) unabhängige prognostische Faktoren waren, die negativ mit dem Überleben der Patienten assoziiert waren, die sich einer kurativen Resektion unterzogen. Es gab keinen Überlebensunterschied zwischen den Gruppen, die mit der Pankreas-Duodenektomie () und der limitierten Resektion () für Duodenal-Adenokarzinome im Frühstadium behandelt wurden. Schlussfolgerungen. Das Adenokarzinom des Zwölffingerdarms ist eine seltene Erkrankung. Die kurative Resektion ist die beste Behandlung für geeignete Patienten. Lymphknotenmetastasen und vaskuläre Invasion sind negative prognostische Faktoren.

1. Einleitung

Obwohl die Inzidenz von Zwölffingerdarmkrebs zunimmt, bleibt das duodenale Adenokarzinom (DA) eine seltene Malignität. Seine Inzidenz wird auf weniger als 0,5 pro 100.000 Personen geschätzt. Die chirurgische Resektion ist die einzige potenziell kurative Behandlung. Angesichts der geringen Prävalenz dieser Erkrankung in der Allgemeinbevölkerung und der begrenzten Anzahl klinischer Studien gibt es jedoch keinen Konsens über die effektivste Behandlungsstrategie. Es gibt widersprüchliche Informationen über das erforderliche Ausmaß der Resektion des Adenokarzinoms des Zwölffingerdarms. Einige haben die Pankreas-Duodenektomie für alle Duodenal-Adenokarzinom-Patienten vorgeschlagen, unabhängig vom TNM-Stadium (Tumor-Knoten-Metastase) und der Lokalisation, um sicherzustellen, dass ein tumorfreier (R0) Rand und eine adäquate regionale Lymphadenektomie vorhanden sind. Andere haben sich für die Verwendung einer segmentalen Resektion bei geeigneten Patienten ausgesprochen. Im letzten Jahrzehnt haben verschiedene Studien die Korrelationen zwischen klinischen, pathologischen und Behandlungsvariablen untersucht, um spezifische prognostische Faktoren zu identifizieren, die mit dem Überleben assoziiert sind . Die Identifizierung der prognostischen Faktoren ist von großer Bedeutung für das umfassende Verständnis der Charakteristika dieser Erkrankung und hat eine wichtige Leitbedeutung für die Krankheitsprävention und -behandlung. Die Ziele dieser Studie waren daher die retrospektive Auswertung der klinisch-pathologischen Merkmale von Patienten mit Adenokarzinom des Zwölffingerdarms, die über einen Zeitraum von 16 Jahren am National Cancer Center of China behandelt wurden, und die Identifizierung signifikanter prognostischer Faktoren bei Patienten, die mit einer potentiell kurativen radikalen Resektion behandelt wurden.

2. Patienten und Methoden

Die Krankenakten aller Patienten, bei denen von Januar 1999 bis Januar 2015 im Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Science, Peking Union Medical College, ein Adenokarzinom des Zwölffingerdarms diagnostiziert wurde, wurden durch eine retrospektive Akteneinsicht untersucht, die von unserem Institutional Review Board genehmigt wurde. Die Krebsdiagnosen wurden durch die mikroskopische Pathologie von Biopsiepräparaten oder resezierten Massen bestätigt. Patienten mit anderen Krebsarten als dem primären Adenokarzinom des Zwölffingerdarms wurden ausgeschlossen.

Zu den erfassten klinischen Daten gehörten Alter, Geschlecht, Tumorlokalisation, Art der Operation, Tumorgröße, Grad, TNM-Stadium, CEA-Wert, Lymphknotenmetastasen, perineurale Invasion, vaskuläre Invasion, lokales Rezidiv und Metastasen sowie adjuvante Therapie. Die TNM-Stadieneinteilung erfolgte nach den Standards des American Joint Committee on Cancer (AJCC, 7. Auflage). Die Informationen zur Nachbeobachtung wurden durch Telefoninterviews und ambulante Nachsorge erhoben und als Interquartilsbereich berechnet. Die primäre Ergebnisvariable war das Gesamtüberleben, definiert als der Zeitraum vom Zeitpunkt der Operation bis zum Tod.

3. statistische Analyse

Die Daten wurden mit der SPSS-Software, Version 14.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) analysiert. Die Überlebensanalyse wurde nach der Kaplan-Meier-Methode durchgeführt. Mögliche prognostische Faktoren, die das Überleben für resezierte Fälle beeinflussen, wurden zunächst durch eine univariate Analyse (Log-Rank-Test) ausgewertet. Nur Parameter, die in der univariaten Analyse Signifikanz zeigten, wurden in einer multivariaten Analyse (Cox Proportional Hazards Test, Methode vorwärts-konditional) weiter analysiert. Statistische Signifikanz wurde als ein Wert < 0,05 definiert.

4. Ergebnisse

4.1. Patientencharakteristika

Gesamt 201 Patienten mit Adenokarzinom des Zwölffingerdarms, die chirurgisch behandelt wurden, wurden retrospektiv untersucht. Die In-Hospital-Mortalitätsrate betrug 4,3 % (6 von 138) bei denjenigen, die resektionell operiert wurden, während sie bei den Patienten, die eine weniger aggressive palliative Operation durchführen ließen, 1,6 % (1 von 63) betrug. Sieben Patienten gingen zur Nachbeobachtung verloren (4 aus der Gruppe mit aggressiver Therapie und 3 aus der Gruppe mit palliativer Behandlung). Somit konnten 187 der 201 Patienten in die Langzeitüberlebensanalysen eingeschlossen werden. Von diesen 187 wurde bei 128 (68 %) eine potentiell kurative Operation durchgeführt, 59 (32 %) wurden palliativ versorgt (Gastrojejunostomie oder Doppelbypass). Das mediane Alter betrug 58 Jahre (Bereich: 23 bis 79). Dreiundzwanzig Patienten benötigten eine präoperative biliäre Drainage wegen schwerer Gelbsucht. Nach der chirurgischen Behandlung wurde bei 62 (33%) der 187 Patienten eine adjuvante Chemoradiotherapie durchgeführt.

4.2. Tumoreigenschaften

Die mediane Tumorgröße betrug 4 cm (Bereich: 1 bis 20 cm). Die Tumore der meisten Patienten befanden sich im D2-Teil, getrennt von der Ampulla (84%) und hatten eine moderate Differenzierung (54%). In der Resektionsoperationsgruppe wurde in allen Fällen eine R0-Resektion (mit neoplasiefreien Operationsrändern) erreicht. Bei der pathologischen Untersuchung hatten 9 Patienten (7,0%) T1, 25 (19,5%) T2, 36 (28,1%) T3 und 58 (45,3%) T4 Tumore. Die Patienten, die sich für eine Resektionsoperation qualifizierten, wiesen am häufigsten ein Krankheitsstadium III auf (Stadium I, 25%; Stadium II, 26%; Stadium III, 45%; Stadium IV, 0), während die meisten Patienten, die palliativ behandelt wurden, ein Krankheitsstadium IV aufwiesen (Stadium I, 0; Stadium II, 2%; Stadium III, 10%; Stadium IV, 88%). Das TNM-Staging und die pathologischen Daten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die mediane Anzahl der resezierten Lymphknoten betrug 13 und reichte von 1 bis 54 bei 121 Patienten mit Resektionsoperationen (bei 7 Patienten mit begrenzten Resektionen wurden keine Lymphknotenproben zur Pathologie eingereicht).

4.3. Überlebensanalyse

Das mediane Follow-up betrug 20 (2 bis 84) Monate. Das Gesamtüberleben der Patienten, die sich einer R0-Resektion unterzogen, war besser als das der Patienten, die bei fortgeschrittener Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose nur mit einer palliativen Operation behandelt wurden (mediane Überlebenszeit: 57 Monate versus 7 Monate, ; siehe Abbildung 1). Bei Patienten, die sich einer Resektionsoperation unterzogen, betrug die 1-, 3- und 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate 87,3, 59,1 bzw. 44,1 %. In der univariaten Analyse waren ein fortgeschrittenes Tumor-T-Stadium, eine schlechte Tumordifferenzierung, das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen, eine perineurale Invasion, eine vaskuläre Invasion, ein erhöhter CEA-Wert, ein höheres TNM-Stadium und eine Tumormetastasierung mit einer schlechten Prognose assoziiert (Tabelle 2). Aber Alter, Geschlecht, BMI (Body-Mass-Index), Tumorgröße, Tumorlokalisation, intraoperative Transfusion und adjuvante Chemoradiotherapie waren nicht mit dem Überleben assoziiert. Die Ergebnisse der multivariaten Cox-Regressionsanalyse zeigten, dass Lymphknotenmetastasen (HR 31,76, 2,14 bis 470,8; ) und vaskuläre Invasion (HR 3,75, 1,24 bis 11,38; ) unabhängige Faktoren waren, die mit einem schlechten Gesamtüberleben bei Patienten assoziiert waren, die eine chirurgische Resektion hatten (Tabelle 2, Abbildung 2).

(a)

(b)

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Abbildung 2

(a) Kaplan-Meyer-Überlebenskurven, die Patienten innerhalb der kurativen Resektionsgruppe nach Nodalstatus vergleichen; (b) Kaplan-Meyer-Überlebenskurven zum Vergleich von Patienten innerhalb der kurativen Resektionsgruppe nach Gefäßinvasion.

Interessanterweise wurden begrenzte oder segmentale Resektionen tendenziell bei Patienten im frühen Stadium der Erkrankung durchgeführt und die Whipple-Prozedur tendenziell bei den weiter fortgeschrittenen Fällen, aber die Überlebensanalyse zur Bewertung des Effekts der beiden Operationsarten bei Patienten im frühen Stadium ergab keinen Unterschied zwischen den beiden Techniken () (Abbildung 3).

Abbildung 3

Kaplan-Meier-Überlebenskurven für Patienten im Stadium I, die sich dem Whipple-Verfahren und der segmentalen Resektion unterzogen. .

5. Diskussion

Das duodenale Adenokarzinom ist eine seltene Krebserkrankung mit einer Inzidenz von weniger als 0,5 pro 100.000 Personen . Die chirurgische Resektion ist die einzige potenziell kurative Behandlung für dieses Malignom. Die veröffentlichte Literatur zeigt, dass bei Patienten mit diesen Tumoren, die sich einer radikalen Resektion unterziehen, die 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 25 und 54 % liegt. In unserer Studie hatten die Patienten, die mit einer radikalen Operation behandelt wurden, eine 5-Jahres-Überlebensrate von 44,1 %, ähnlich wie in früheren Studien. Aufgrund der geringen Inzidenz und Prävalenz dieses Malignoms sind nur wenige Studien veröffentlicht worden, und die Faktoren, die das Überleben beeinflussen, bleiben unklar. Daher bleiben Fragen wie der Lymphknotenstatus, die Art der chirurgischen Resektion und die Rolle der adjuvanten Behandlungen für die Prognose dieser Patienten umstritten. In der vorliegenden Übersichtsarbeit war das Vorhandensein von positiven Lymphknotenmetastasen der wichtigste prognostische Faktor für ein schlechtes Ergebnis bei Patienten mit Duodenaladenokarzinom. Dies stimmt mit der Studie von Poultsides überein, der 122 Patienten mit duodenalem Adenokarzinom, die mit dem Whipple-Verfahren behandelt wurden, auswertete; er kam zu dem Schluss, dass die Lymphknotenmetastasierung der einzige unabhängige prognostische Faktor war, der bei der multivariaten Cox-Regressionsanalyse mit dem Überleben assoziiert war. Die 5-Jahres-Überlebensrate von knotennegativen Patienten betrug 68%, aber nur 17% für diejenigen, die vier oder mehr positive Knoten hatten. Eine andere Studie zeigte eine 3-Jahres-Überlebensrate von 87,5 % für Patienten mit knotennegativen und 21 % für knotenpositive Fälle . Im Gegensatz dazu berichteten Malleo et al. dass der Knotenstatus nicht mit dem Gesamtüberleben korrelierte . Andere Studien haben berichtet, dass das Verhältnis der positiven Lymphknoten zur Gesamtzahl der resezierten Lymphknotenproben ebenfalls ein signifikanter prognostischer Faktor ist . Die vorliegenden Daten unterstützen die Vermutung, dass ein hohes Verhältnis positiver Lymphknoten mit einer schlechten Prognose assoziiert ist (). Der endgültige Nachweis einer mechanistischen Assoziation zwischen dem Nodalstatus und dem Überleben erfordert jedoch eine größere multizentrische Untersuchung.

Die Diskussionen über den am besten geeigneten chirurgischen Ansatz bei Duodenalkarzinomen dauern seit Jahren an. Einige Autoritäten haben argumentiert, dass nur das Whipple-Verfahren krebsfreie Operationsränder und eine angemessene regionale Lymphknotenresektion gewährleistet. In manchen Fällen, insbesondere bei distalen oder proximalen Duodenaladenokarzinomen, könnte jedoch auch eine segmentale Resektion eine geeignete Alternative sein. Bakaeen et al. untersuchten 50 Patienten, die mit einer radikalen Resektion behandelt wurden, und 15 Patienten, bei denen eine begrenzte Resektion durchgeführt wurde, und fanden eine ähnliche postoperative Morbidität und insgesamt ähnliche Ergebnisse. Allerdings war die Dauer des Krankenhausaufenthalts in der Gruppe mit begrenzter Resektion signifikant kürzer. In ähnlicher Weise fanden Tocchi et al. heraus, dass Patienten, die mit einer segmentalen Resektion behandelt wurden, eine geringere postoperative Morbidität und Mortalität, eine kürzere Dauer des Krankenhausaufenthalts und ein gleichwertiges Gesamtüberleben hatten. Diesen Studien zufolge könnte die segmentale Resektion bei Patienten mit duodenalem Adenokarzinom die bessere Wahl sein, wenn negative Ränder erreicht werden können. In der vorliegenden Studie wurde eine Überlebensanalyse durchgeführt, um den Effekt der Wahl der Operation auf die Prognose des frühen Adenokarzinoms des Zwölffingerdarms zu bewerten. Das Ergebnis zeigte, dass es keinen Überlebensunterschied zwischen der segmentalen Resektion und dem Whipple-Verfahren für Patienten ohne fortgeschrittene Erkrankung gibt (). Allerdings sind weitere qualitativ hochwertige, multizentrische, großzahlige randomisierte kontrollierte Studien erforderlich, um diese Schlussfolgerung vollständig zu validieren.

Die Rolle der adjuvanten Chemotherapie und/oder Strahlentherapie beim Duodenaladenokarzinom nach der Operation ist nicht klar. Frühere Studien haben gezeigt, dass eine adjuvante Chemostrahlung eine verbesserte lokale Kontrolle nach der Operation bietet, aber keinen Vorteil für das Gesamtüberleben hat . Eine prospektive Phase-II-Studie des M.D. Anderson Cancer Center zeigte ermutigende Ergebnisse mit einer Ansprechrate von fast 50 %, wenn eine Kombinationstherapie aus Oxaliplatin und Capecitabin eingesetzt wurde . In unserer retrospektiven Studie war die adjuvante Chemotherapie nicht mit einem verbesserten Gesamtüberleben verbunden (). Leider enthielten unsere Daten nicht alle Details der adjuvanten Therapie. Die Rolle der adjuvanten systemischen Chemotherapie verdient sicherlich weitere Untersuchungen.

6. Fazit

Die radikale Resektion und die Whipple-Operation (Pankreas-Duodenektomie), falls indiziert, bieten die beste Chance auf eine erfolgreiche Behandlung von Patienten mit Duodenal-Adenokarzinom. Natürlich ist die palliative Chirurgie den Fällen vorbehalten, bei denen die Erkrankung in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird und eine radikale Operation keinen Überlebensvorteil bringen würde. Lymphknotenmetastasen und Gefäßinvasion zum Zeitpunkt der Operation sind stark mit einer negativen Prognose assoziiert. Daher ist eine adäquate Lymphknotendissektion wichtig für die Überlebensvorhersage und das Management. Gleichzeitig unterstützen unsere Ergebnisse die Vorstellung, dass die segmentale Dünndarmresektion ein akzeptables und weniger traumatisches alternatives chirurgisches Verfahren ist, das für eine Untergruppe von Patienten mit weniger fortgeschrittenem Adenokarzinom des Duodenums geeignet sein kann, wenn negative chirurgische Ränder erreicht werden können.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Beiträge der Autoren

C. F. Wang entwarf die Studie; Y. T. Chen, J. W. Zhang und Q. L. Jiang führten die Operation durch; Q. L. Jiang und X. H. Huang führten die statistische Analyse durch; Q. L. Jiang schrieb die Arbeit.

Danksagungen

Die Autoren danken allen Personen, die zu dieser Arbeit beigetragen haben.