WARNHINWEISE

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts VORSICHTSMASSNAHMEN.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Lokale Wirkungen

In klinischen Studien ist bei Patienten, die mit PULMICORT FLEXHALER behandelt wurden, die Entwicklung von lokalisierten Infektionen des Mundes und des Rachens mit Candida albicans aufgetreten. Wenn sich eine solche Infektion entwickelt, sollte sie mit einer geeigneten lokalen oder systemischen (d. h. oralen antimykotischen) Therapie behandelt werden, während die Behandlung mit PULMICORT FLEXHALER fortgesetzt wird, aber manchmal muss die Therapie mit PULMICORT FLEXHALER möglicherweise unterbrochen werden. Patienten sollten nach der Inhalation von PULMICORT FLEXHALER den Mund ausspülen.

Verschlechterung von Asthma oder akuten Episoden

PULMICORT FLEXHALER ist kein Bronchodilatator und ist nicht zur schnellen Linderung von Bronchospasmen oder anderen akuten Episoden von Asthma angezeigt. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich sofort mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn während der Behandlung mit PULMICORT FLEXHALER Asthmaanfälle auftreten, die nicht auf die üblichen Dosen von Bronchodilatatoren ansprechen. Während solcher Episoden kann eine Therapie mit oralen Kortikosteroiden erforderlich sein.

Zur Linderung akuter Symptome, wie z. B. Kurzatmigkeit, sollte ein inhalativer kurzwirksamer Beta2-Agonist, nicht PULMICORT FLEXHALER, verwendet werden. Bei der Verschreibung von PULMICORT FLEXHALER muss der Arzt dem Patienten auch einen inhalativen, kurzwirksamen Beta2-Agonisten (z. B.,

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Hautausschlag, Kontaktdermatitis, Urtikaria, Angioödem und Bronchospasmus wurden bei der Anwendung von PULMICORT FLEXHALER berichtet. Setzen Sie PULMICORT FLEXHALER ab, wenn solche Reaktionen auftreten.

PULMICORT FLEXHALER enthält geringe Mengen an Laktose, die Spuren von Milchproteinen enthält. Es ist möglich, dass Husten, Keuchen oder Bronchospasmen bei Patienten mit einer schweren Milcheiweißallergie auftreten können.

Immunsuppression

Patienten, die Medikamente einnehmen, die das Immunsystem unterdrücken, sind anfälliger für Infektionen als gesunde Personen. Windpocken und Masern zum Beispiel können bei anfälligen Kindern oder Erwachsenen, die Kortikosteroide einnehmen, einen schwereren oder sogar tödlichen Verlauf haben. Bei Kindern oder Erwachsenen, die diese Krankheiten noch nicht durchgemacht haben oder nicht richtig geimpft sind, sollte besonders vorsichtig vorgegangen werden, um eine Exposition zu vermeiden. Es ist nicht bekannt, wie die Dosis, der Verabreichungsweg und die Dauer der Kortikosteroidverabreichung das Risiko der Entwicklung einer disseminierten Infektion beeinflusst. Der Beitrag der Grunderkrankung und/oder einer vorangegangenen Kortikosteroid-Behandlung zum Risiko ist ebenfalls nicht bekannt. Bei Exposition gegenüber Windpocken kann eine Therapie mit Varizella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) oder gepooltem intravenösem Immunglobulin (IVIG) angezeigt sein. Bei einer Exposition gegenüber Masern kann eine Prophylaxe mit gepooltem intramuskulärem Immunglobulin (IG) angezeigt sein (siehe die jeweiligen Packungsbeilagen für die vollständigen Verschreibungsinformationen von VZIG und IG). Wenn Windpocken auftreten, kann eine Behandlung mit antiviralen Mitteln in Betracht gezogen werden. Die Immunreaktion auf den Varizellen-Impfstoff wurde bei pädiatrischen Asthma-Patienten im Alter von 12 Monaten bis 8 Jahren mit Budesonid-Inhalationssuspension untersucht.

In einer offenen, nicht-randomisierten klinischen Studie wurde die Immunreaktion auf den Varizellen-Impfstoff bei 243 Asthma-Patienten im Alter von 12 Monaten bis 8 Jahren untersucht, die mit Budesonid-Inhalationssuspension 0,25 mg bis 1 mg täglich (n=151) oder einer nicht-kortikosteroidalen Asthma-Therapie (n=92) (d.h., Beta2-Agonisten, Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten, Cromone). Der Prozentsatz der Patienten, die als Reaktion auf die Impfung einen seroprotektiven Antikörpertiter von ≥5,0 (gpELISA-Wert) entwickelten, war bei Patienten, die mit Budesonid-Inhalationssuspension behandelt wurden, ähnlich hoch (85 %), verglichen mit Patienten, die mit einer nicht-kortikosteroidalen Asthmatherapie behandelt wurden (90 %). Kein Patient, der mit Budesonid-Inhalationssuspension behandelt wurde, entwickelte infolge der Impfung Windpocken.

Inhalative Kortikosteroide sollten, wenn überhaupt, nur mit Vorsicht bei Patienten mit aktiver oder ruhender Tuberkuloseinfektion der Atemwege, unbehandelten systemischen Pilz-, bakteriellen, viralen oder parasitären Infektionen oder Herpes simplex am Auge angewendet werden.

Umstellung von Patienten von einer systemischen Kortikosteroidtherapie

Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die von systemisch wirksamen Kortikosteroiden auf PULMICORT FLEXHALER umgestellt werden, da bei Asthmapatienten während und nach der Umstellung von systemischen Kortikosteroiden auf weniger systemisch wirksame inhalative Kortikosteroide Todesfälle aufgrund von Nebenniereninsuffizienz aufgetreten sind. Nach dem Absetzen von systemischen Kortikosteroiden sind einige Monate erforderlich, um die Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde (HPA) wiederherzustellen.

Patienten, die zuvor 20 mg oder mehr Prednison (oder ein Äquivalent davon) pro Tag erhalten haben, können besonders anfällig sein, insbesondere wenn ihre systemischen Kortikosteroide fast vollständig abgesetzt wurden.

Während dieser Zeit der HPA-Suppression können Patienten Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz zeigen, wenn sie einem Trauma, einer Operation oder einer Infektion (insbesondere Gastroenteritis) oder anderen Bedingungen ausgesetzt sind, die mit einem starken Elektrolytverlust einhergehen. Obwohl PULMICORT FLEXHALER während dieser Episoden eine Kontrolle der Asthmasymptome bieten kann, liefert es in den empfohlenen Dosen weniger als die normalen physiologischen Mengen an Glukokortikoid systemisch und liefert NICHT die Mineralokortikoid-Aktivität, die für die Bewältigung dieser Notfälle notwendig ist.

In Zeiten von Stress oder einem schweren Asthmaanfall sollten Patienten, die von systemischen Kortikosteroiden abgesetzt wurden, angewiesen werden, sofort wieder orale Kortikosteroide (in hohen Dosen) einzunehmen und ihren Arzt für weitere Anweisungen zu kontaktieren. Diese Patienten sollten auch angewiesen werden, einen ärztlichen Ausweis bei sich zu tragen, der darauf hinweist, dass sie in Zeiten von Stress oder einem schweren Asthmaanfall zusätzliche systemische Kortikosteroide benötigen.

Patienten, die orale Kortikosteroide benötigen, sollten nach der Umstellung auf PULMICORT FLEXHALER langsam von der systemischen Kortikosteroidanwendung entwöhnt werden. Eine Prednison-Reduktion kann erreicht werden, indem die tägliche Prednison-Dosis während der Therapie mit PULMICORT FLEXHALER wöchentlich um 2,5 mg reduziert wird. Die Lungenfunktion (mittleres forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde oder morgendlicher Peak-Exspiratory-Flow ), die Anwendung von Beta-Agonisten und die Asthmasymptome sollten während des Absetzens der oralen Kortikosteroide sorgfältig überwacht werden. Zusätzlich zur Überwachung der Asthmaanzeichen und -symptome sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Schwäche, Übelkeit und Erbrechen sowie Hypotonie beobachtet werden.

Die Umstellung von Patienten von einer systemischen Kortikosteroidtherapie auf PULMICORT FLEXHALER kann allergische Zustände, die zuvor durch die systemische Kortikosteroidtherapie unterdrückt wurden, freilegen (z. B., Rhinitis, Konjunktivitis, Ekzeme, Arthritis, eosinophile Zustände). Bei einigen Patienten können Symptome eines systemischen Kortikosteroid-Entzugs (z. B. Gelenk- und/oder Muskelschmerzen, Abgeschlagenheit, Depression) auftreten, obwohl die Atemfunktion erhalten bleibt oder sich sogar verbessert.

Hyperkortizismus und Nebennierensuppression

PULMICORT FLEXHALER hilft oft, Asthmasymptome mit einer geringeren Suppression der HPA-Funktion zu kontrollieren als therapeutisch äquivalente orale Dosen von Prednison. Da Budesonid in den Blutkreislauf aufgenommen wird und bei höheren Dosen systemisch aktiv sein kann, sind die vorteilhaften Effekte von PULMICORT FLEXHALER bei der Minimierung der HPA-Dysfunktion nur dann zu erwarten, wenn die empfohlenen Dosierungen nicht überschritten werden und die einzelnen Patienten auf die niedrigste wirksame Dosis titriert werden. Da eine individuelle Empfindlichkeit gegenüber Auswirkungen auf die Cortisolproduktion besteht, sollten Ärzte diese Informationen bei der Verschreibung von PULMICORT FLEXHALER berücksichtigen.

Aufgrund der Möglichkeit einer systemischen Absorption von inhalativen Kortikosteroiden sollten Patienten, die mit PULMICORT FLEXHALER behandelt werden, sorgfältig auf Anzeichen von systemischen Kortikosteroidwirkungen beobachtet werden. Besondere Sorgfalt sollte bei der Beobachtung von Patienten nach Operationen oder in Stresssituationen auf Anzeichen einer unzureichenden Nebennierenreaktion verwendet werden.

Es ist möglich, dass systemische Kortikosteroidwirkungen wie Hyperkortizismus und Nebennierensuppression (einschließlich einer Nebennierenkrise) bei einer kleinen Anzahl von Patienten auftreten, insbesondere wenn Budesonid in höheren als den empfohlenen Dosen über längere Zeiträume verabreicht wird. Wenn solche Wirkungen auftreten, sollte die Dosierung von PULMICORT FLEXHALER langsam reduziert werden, in Übereinstimmung mit den anerkannten Verfahren zur Reduzierung systemischer Kortikosteroide und zur Behandlung von Asthmasymptomen.

Wechselwirkungen mit starken Cytochrom-P450-3A4-Inhibitoren

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von PULMICORT FLEXHALER mit Ketoconazol und anderen bekannten starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B., Ritonavir, Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Saquinavir, Telithromycin) in Betracht gezogen werden, da unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber Budesonid auftreten können.

Reduktion der Knochenmineraldichte

Abnahmen der Knochenmineraldichte (BMD) wurden bei langfristiger Verabreichung von Produkten, die inhalative Kortikosteroide enthalten, beobachtet. Die klinische Bedeutung kleiner Veränderungen der BMD im Hinblick auf langfristige Folgen wie Frakturen ist unbekannt. Patienten mit wichtigen Risikofaktoren für einen verminderten Knochenmineralgehalt, wie z. B. längere Immobilisierung, Osteoporose in der Familienanamnese, Status nach den Wechseljahren, Tabakkonsum, fortgeschrittenes Alter, schlechte Ernährung oder chronische Einnahme von Medikamenten, die die Knochenmasse reduzieren können (z. B.,

Wirkungen auf das Wachstum

Oral inhalierte Kortikosteroide, einschließlich Budesonid, können bei pädiatrischen Patienten eine Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit verursachen. Überwachen Sie das Wachstum von pädiatrischen Patienten, die PULMICORT FLEXHALER erhalten, routinemäßig (z. B. mittels Stadiometrie). Um die systemischen Wirkungen von oral inhalierten Kortikosteroiden, einschließlich PULMICORT FLEXHALER, zu minimieren, titrieren Sie die Dosis für jeden Patienten auf die niedrigste Dosis, die seine Symptome wirksam kontrolliert.

Glaukom und Katarakte

Glaukom, erhöhter Augeninnendruck und Katarakte wurden nach der Langzeitanwendung von inhalativen Kortikosteroiden, einschließlich Budesonid, berichtet. Daher ist eine engmaschige Überwachung bei Patienten mit verändertem Sehvermögen oder mit erhöhtem Augeninnendruck, Glaukom und/oder Katarakten in der Vorgeschichte angezeigt.

Paradoxer Bronchospasmus und Symptome der oberen Atemwege

Wie bei anderen inhalativen Asthma-Medikamenten kann PULMICORT FLEXHALER einen paradoxen Bronchospasmus hervorrufen, der lebensbedrohlich sein kann. Wenn nach der Einnahme von PULMICORT FLEXHALER ein paradoxer Bronchospasmus auftritt, sollte dieser sofort mit einem inhalativen, kurz wirksamen Beta2-Bronchodilatator behandelt werden. PULMICORT FLEXHALER sollte sofort abgesetzt und eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Eosinophile Erkrankungen und Churg-Strauss-Syndrom

In seltenen Fällen können Patienten, die inhalative Kortikosteroide erhalten, systemische eosinophile Erkrankungen aufweisen. Einige dieser Patienten weisen klinische Merkmale einer Vaskulitis auf, die mit dem Churg-Strauss-Syndrom übereinstimmen, einer Erkrankung, die häufig mit einer systemischen Kortikosteroidtherapie behandelt wird. Diese Ereignisse wurden in der Regel, aber nicht immer, mit der Reduzierung und/oder dem Absetzen der oralen Kortikosteroidtherapie nach der Einführung von inhalativen Kortikosteroiden in Verbindung gebracht. Ärzte sollten auf das Auftreten von Eosinophilie, vaskulitischem Ausschlag, Verschlechterung der pulmonalen Symptome, kardialen Komplikationen und/oder Neuropathie bei ihren Patienten achten. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Budesonid und diesen Grunderkrankungen wurde nicht nachgewiesen.

Patienteninformation

Patienten, die mit PULMICORT FLEXHALER behandelt werden, sollten die folgenden Informationen und Anweisungen erhalten. Diese Informationen sollen dem Patienten bei der sicheren und wirksamen Anwendung des Arzneimittels helfen. Es handelt sich nicht um eine Offenlegung aller möglichen unerwünschten oder beabsichtigten Wirkungen. Für die ordnungsgemäße Anwendung von PULMICORT FLEXHALER und um eine maximale Verbesserung zu erreichen, sollte der Patient die beiliegende, von der FDA zugelassene Patienteninformation lesen und befolgen.

Orale Candidiasis

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei einigen Patienten lokalisierte Infektionen mit Candida albicans im Mund und Rachenraum aufgetreten sind. Wenn sich eine oropharyngeale Candidiasis entwickelt, sollte diese mit einer geeigneten lokalen oder systemischen (d. h. oralen) antimykotischen Therapie behandelt werden, während die Therapie mit PULMICORT FLEXHALER fortgesetzt wird; gelegentlich muss die Therapie mit PULMICORT FLEXHALER unter enger ärztlicher Aufsicht vorübergehend unterbrochen werden. Es wird empfohlen, den Mund nach der Inhalation auszuspülen.

Nicht bei akuten Symptomen

PULMICORT FLEXHALER ist nicht zur Linderung akuter Asthmasymptome gedacht und zusätzliche Dosen sollten nicht zu diesem Zweck verwendet werden. Akute Symptome sollten mit einem inhalativen, kurz wirksamen Beta-Agonisten wie Albuterol behandelt werden (der Arzt sollte dem Patienten ein solches Medikament zur Verfügung stellen und ihn in dessen Anwendung einweisen).

Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt sofort zu benachrichtigen, wenn sie eines der folgenden Symptome bemerken:

• Abnehmende Wirksamkeit von inhalativen, kurzwirksamen Beta2-Agonisten
• Notwendigkeit, mehr Inhalationen als üblich von inhalativen, kurzwirksamen Beta-Agonisten
• Signifikante Abnahme der Lungenfunktion nach Angaben des Arztes

Patienten sollten die Therapie mit PULMICORT FLEXHALER nicht ohne ärztliche Anweisung abbrechen, da die Symptome nach dem Absetzen erneut auftreten können.

Überempfindlichkeit einschließlich Anaphylaxie

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Hautausschlag, Kontaktdermatitis, Urtikaria, Angioödem und Bronchospasmus wurden bei der Anwendung von PULMICORT FLEXHALER berichtet. Setzen Sie PULMICORT FLEXHALER ab, wenn solche Reaktionen auftreten.

PULMICORT FLEXHALER enthält geringe Mengen an Laktose, die Spuren von Milchproteinen enthält. Es ist möglich, dass Husten, Keuchen oder Bronchospasmen bei Patienten mit einer schweren Milcheiweißallergie auftreten können.

Immunsuppression

Patienten, die immunsuppressive Kortikosteroide einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, den Kontakt mit Windpocken oder Masern zu vermeiden und im Falle einer Exposition unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen. Die Patienten sollten über eine mögliche Verschlechterung bestehender Tuberkulose, Pilz-, bakterieller, viraler oder parasitärer Infektionen oder Herpes simplex am Auge informiert werden.

Hyperkortizismus und Nebennierensuppression

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass PULMICORT FLEXHALER systemische Kortikosteroidwirkungen in Form von Hyperkortizismus und Nebennierensuppression verursachen kann. Zusätzlich sollten die Patienten darüber informiert werden, dass Todesfälle aufgrund von Nebenniereninsuffizienz während und nach der Umstellung von systemischen Kortikosteroiden aufgetreten sind. Die Patienten sollten langsam von systemischen Kortikosteroiden abgesetzt werden, wenn sie auf PULMICORT FLEXHALER umgestellt werden.

Reduktion der Knochenmineraldichte

Patienten, die ein erhöhtes Risiko für eine verminderte Knochenmineraldichte haben, sollten darauf hingewiesen werden, dass die Anwendung von Kortikosteroiden ein zusätzliches Risiko darstellen kann.

Reduzierte Wachstumsgeschwindigkeit

Patienten sollten darüber informiert werden, dass oral inhalierte Kortikosteroide, einschließlich Budesonid-Inhalationspulver, bei pädiatrischen Patienten eine Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit verursachen können. Ärzte sollten das Wachstum von Kindern und Jugendlichen, die Kortikosteroide auf irgendeinem Weg einnehmen, engmaschig überwachen.

Okulare Wirkungen

Die langfristige Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden kann das Risiko für einige Augenprobleme (Katarakt oder Glaukom) erhöhen; regelmäßige Augenuntersuchungen sollten in Betracht gezogen werden.

Tägliche Anwendung

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, PULMICORT FLEXHALER regelmäßig anzuwenden, da die Wirksamkeit von der regelmäßigen Anwendung abhängt. Der maximale Nutzen wird möglicherweise erst 1 bis 2 Wochen oder länger nach Beginn der Behandlung erreicht. Wenn sich die Symptome in diesem Zeitraum nicht bessern oder sich der Zustand verschlimmert, sollten die Patienten angewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren.

Anwendungshinweise für Pulmicort Flexhaler

Patienten sollten sorgfältig in die Anwendung dieses Arzneimittels eingewiesen werden, um eine optimale Dosierung zu gewährleisten. Es kann sein, dass der Patient beim Einatmen von PULMICORT FLEXHALER nicht spürt, dass ein Medikament in seine Lunge gelangt. Dieses fehlende Gefühl bedeutet nicht, dass sie das Medikament nicht erhalten haben. Sie sollten die Inhalation nicht wiederholen, auch wenn sie das Medikament beim Einatmen nicht gespürt haben.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

In einer 104-wöchigen oralen Studie an Sprague-Dawley-Ratten wurde bei männlichen Ratten, die eine orale Dosis von 50 mcg/kg/Tag (etwa 0.3 mal die MRHDID bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren auf mcg/m²-Basis). Keine Tumorigenität wurde bei männlichen Ratten bei oralen Dosen bis zu 25 mcg/kg (etwa das 0,2-fache der MRHDID bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren auf mcg/m²-Basis) und bei weiblichen Ratten bei oralen Dosen bis zu 50 mc/kg (etwa das 0,3-fache der MRHDID bei Erwachsenen bzw. Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren auf mcg/m²-Basis) beobachtet. In zwei weiteren zweijährigen Studien an männlichen Fischer- und Sprague-Dawley-Ratten verursachte Budesonid bei einer oralen Dosis von 50 mcg/kg (etwa das 0,3-fache der MRHDID bei Erwachsenen bzw. Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren, auf mcg/m²-Basis) keine Gliome. Bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten verursachte Budesonid jedoch bei einer oralen Dosis von 50 mcg/kg (etwa das 0,3-fache der MRHDID bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren auf mcg/m²-Basis) einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Tumoren. Die gleichzeitigen Referenzkortikosteroide (Prednison und Triamcinolonacetonid) zeigten in diesen beiden Studien ähnliche Befunde.

Es gab keinen Hinweis auf eine karzinogene Wirkung, als Budesonid oral über 91 Wochen an Mäuse in Dosen bis zu 200 mcg/kg/Tag verabreicht wurde (etwa das 0,7-fache des MRHDID bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren auf mcg/m²-Basis). Budesonid war in sechs verschiedenen Testsystemen nicht mutagen oder klastogen: Ames-Salmonella-/Mikrosomenplattentest, Maus-Mikronukleustest, Maus-Lymphomtest, Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten, geschlechtsgebundener rezessiver Letaltest in Drosophila melanogaster und DNA-Reparaturanalyse in Ratten-Hepatozytenkultur.

Fertilität und Reproduktionsleistung waren bei Ratten bei subkutanen Dosen bis zu 80 mcg/kg (etwa das 0,5-fache der MRHDID bei Erwachsenen auf mcg/m²-Basis) unbeeinträchtigt. Bei einer subkutanen Dosis von 20 mcg/kg/Tag (etwa das 0,1-fache der maximal empfohlenen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mcg/m²-Basis) wurden Abnahmen der mütterlichen Körpergewichtszunahme, der pränatalen Lebensfähigkeit und der Lebensfähigkeit der Jungen bei der Geburt und während der Laktation beobachtet. Bei 5 mcg/kg (etwa das 0,03-fache der MRHDID bei Erwachsenen auf mcg/m²-Basis) wurden keine derartigen Wirkungen festgestellt.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es gibt keine adäquaten, gut kontrollierten Studien zu PULMICORT FLEXHALER bei Schwangeren. Es gibt jedoch veröffentlichte Studien zur Anwendung von Budesonid, dem Wirkstoff von PULMICORT FLEXHALER, bei schwangeren Frauen. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien verursachte Budesonid, das subkutan verabreicht wurde, strukturelle Anomalien, war embryozid und reduzierte das fetale Gewicht bei Ratten und Kaninchen bei einer Dosis, die unter der maximal empfohlenen täglichen Inhalationsdosis für den Menschen (MRHDID) lag, aber diese Wirkungen wurden nicht bei Ratten beobachtet, die inhalative Dosen erhielten, die ungefähr dem 2-fachen der MRHDID entsprachen (siehe Daten). Studien an schwangeren Frauen haben nicht gezeigt, dass inhalatives Budesonid das Risiko von Missbildungen erhöht, wenn es während der Schwangerschaft verabreicht wird. Erfahrungen mit oralen Kortikosteroiden deuten darauf hin, dass Nagetiere anfälliger für strukturelle Anomalien durch Kortikosteroidexposition sind als Menschen.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten in den angegebenen Populationen ist nicht bekannt. In der Allgemeinbevölkerung der USA liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

Klinische Erwägungen

Das krankheitsbedingte mütterliche und/oder embryonale/fetale Risiko

Bei Frauen mit schlecht oder mäßig kontrolliertem Asthma besteht ein erhöhtes Risiko für verschiedene perinatale unerwünschte Folgen wie Präeklampsie bei der Mutter und Frühgeburtlichkeit, niedriges Geburtsgewicht und kleines Gestationsalter beim Neugeborenen. Schwangere Frauen mit Asthma sollten engmaschig überwacht und die Medikation bei Bedarf angepasst werden, um eine optimale Asthmakontrolle aufrechtzuerhalten.

Labor oder Geburt

Es gibt keine gut kontrollierten Humanstudien, die die Auswirkungen von PULMICORT FLEXHALER während der Wehen und der Geburt untersucht haben.

Daten

Daten am Menschen

Studien an schwangeren Frauen haben nicht gezeigt, dass inhalatives Budesonid das Risiko von Missbildungen erhöht, wenn es während der Schwangerschaft verabreicht wird. Die Ergebnisse einer großen bevölkerungsbasierten, prospektiven, epidemiologischen Kohortenstudie, in der Daten von drei schwedischen Registern ausgewertet wurden, die ca. 99 % der Schwangerschaften von 1995-1997 abdeckten (d.h. Schwedisches Medizinisches Geburtenregister; Register für angeborene Fehlbildungen; Kinderkardiologisches Register), zeigen kein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen durch die Anwendung von inhaliertem Budesonid während der frühen Schwangerschaft. Es wurden angeborene Fehlbildungen bei 2014 Kindern untersucht, die von Müttern geboren wurden, die über die Anwendung von inhalativem Budesonid gegen Asthma in der Frühschwangerschaft (normalerweise 10-12 Wochen nach der letzten Menstruation) berichteten, dem Zeitraum, in dem die meisten größeren Organfehlbildungen auftreten. Die Rate der erfassten kongenitalen Fehlbildungen war ähnlich wie in der Allgemeinbevölkerung (3,8% vs. 3,5%). Außerdem war die Anzahl der Säuglinge, die nach der Exposition mit inhalativem Budesonid mit orofazialen Spalten geboren wurden, ähnlich hoch wie die erwartete Anzahl in der Normalbevölkerung (4 Kinder vs. 3,3).

Die gleichen Daten wurden in einer zweiten Studie verwendet, so dass insgesamt 2534 Säuglinge erfasst wurden, deren Mütter mit inhalativem Budesonid exponiert waren. In dieser Studie unterschied sich die Rate an kongenitalen Fehlbildungen bei Säuglingen, deren Mütter während der Frühschwangerschaft gegenüber inhalativem Budesonid exponiert waren, nicht von der Rate für alle Neugeborenen im gleichen Zeitraum (3,6 %).

Tierdaten

In einer Fertilitäts- und Reproduktionsstudie wurden männliche Ratten 9 Wochen lang subkutan dosiert und weibliche 2 Wochen lang vor der Paarung und während der gesamten Paarungszeit. Die Weibchen wurden bis zum Absetzen der Nachkommenschaft dosiert. Budesonid verursachte eine Abnahme der pränatalen Lebensfähigkeit und der Lebensfähigkeit der Welpen bei der Geburt und während der Laktation, zusammen mit einer Abnahme der mütterlichen Körpergewichtszunahme, bei Dosen, die das 0,1-fache des MRHDID betragen (auf mcg/m²-Basis bei mütterlichen subkutanen Dosen von 20 mcg/kg/Tag und darüber). Bei einer Dosis des 0,03-fachen der MRHDID (auf mcg/m²-Basis bei einer mütterlichen subkutanen Dosis von 5 mcg/kg/Tag) wurden keine derartigen Effekte beobachtet.

In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung bei trächtigen Kaninchen, die während der Organogenesephase von Tag 6-18 der Trächtigkeit verabreicht wurden, führte Budesonid bei einer Dosis, die dem 0,3-fachen der MRHDID entsprach (auf mcg/m²-Basis bei einer mütterlichen subkutanen Dosis von 25 mcg/kg/Tag), zu fetalen Verlusten, verringertem fetalen Gewicht und Skelettanomalien. In einer Studie zur embryonal-fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten, die während der Organogenese vom 6. bis zum 15. Trächtigkeitstag verabreicht wurde, führte Budesonid bei Dosen, die etwa dem 4-fachen der MRHDID entsprachen (auf mcg/m²-Basis bei einer mütterlichen subkutanen Dosis von 500 mcg/kg/Tag), zu ähnlichen schädlichen fetalen Auswirkungen. In einer anderen Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Ratten wurden bei Dosen, die etwa dem 2-fachen des MRHDID entsprachen (auf mcg/m²-Basis bei mütterlichen Inhalationsdosen von bis zu 250 mcg/kg/Tag), keine strukturellen Anomalien oder embryozide Wirkungen beobachtet.

In einer Studie zur peri- und postnatalen Entwicklung an Ratten, die vom 15. bis zum 21. Die Überlebensrate der Nachkommen war reduziert und die überlebenden Nachkommen hatten bei Dosen ab dem 0,1-fachen des MRHDID ein vermindertes mittleres Körpergewicht bei der Geburt und während der Laktation (auf mcg/m²-Basis bei mütterlichen subkutanen Dosen von 20 mcg/kg/Tag und höher). Diese Befunde traten bei Vorliegen einer maternalen Toxizität auf.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von PULMICORT FLEXHALER auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor. Budesonid geht, wie andere inhalative Kortikosteroide, in die Muttermilch über. Die entwicklungsfördernden und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an PULMICORT FLEXHALER und möglichen unerwünschten Wirkungen von PULMICORT FLEXHALER oder der mütterlichen Grunderkrankung auf den gestillten Säugling berücksichtigt werden.

Daten

Humandaten mit Budesonid, das über einen Trockenpulverinhalator verabreicht wird, zeigen, dass die orale Gesamttagesdosis von Budesonid, die in der Muttermilch für den Säugling verfügbar ist, etwa 0,3 % bis 1 % der von der Mutter inhalierten Dosis beträgt.

Pädiatrische Anwendung

In einer 12-wöchigen Zulassungsstudie wurden 204 Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit PULMICORT FLEXHALER zweimal täglich behandelt. Die Ergebnisse der Wirksamkeit in dieser Altersgruppe waren ähnlich wie bei Patienten ab 18 Jahren. Es gab keine offensichtlichen Unterschiede in der Art oder Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen, die in dieser Altersgruppe im Vergleich zu Patienten ab 18 Jahren berichtet wurden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von PULMICORT FLEXHALER bei Asthmapatienten unter 6 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass oral inhalierte Kortikosteroide, einschließlich Budesonid, eine Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit bei pädiatrischen Patienten verursachen können. Dieser Effekt wurde ohne Labornachweis einer Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) beobachtet, was darauf hindeutet, dass die Wachstumsgeschwindigkeit ein empfindlicherer Indikator für die systemische Kortikosteroid-Exposition bei pädiatrischen Patienten ist als einige üblicherweise verwendete Tests der HPA-Achsenfunktion. Die langfristigen Auswirkungen dieser Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit in Verbindung mit oral inhalierten Kortikosteroiden, einschließlich der Auswirkungen auf die endgültige Größe im Erwachsenenalter, sind unbekannt. Das Potenzial für ein „nachholendes“ Wachstum nach Absetzen der Behandlung mit oral inhalierten Kortikosteroiden ist nicht ausreichend untersucht worden.

In einer Studie mit asthmatischen Kindern im Alter von 5-12 Jahren hatten diejenigen, die mit inhaliertem Budesonid über einen anderen PULMICORT-Trockenpulverinhalator 200 mcg zweimal täglich (n=311) behandelt wurden, eine um 1.1 Zentimeter weniger Wachstum als die mit Placebo behandelten Kinder (n=418) am Ende eines Jahres; der Unterschied zwischen diesen beiden Behandlungsgruppen vergrößerte sich über drei Jahre zusätzlicher Behandlung nicht weiter. Am Ende von vier Jahren hatten Kinder, die mit einem anderen PULMICORT-Trockenpulverinhalator behandelt wurden, und Kinder, die mit Placebo behandelt wurden, ähnliche Wachstumsgeschwindigkeiten. Schlussfolgerungen aus dieser Studie können durch die ungleiche Anwendung von Kortikosteroiden in den Behandlungsgruppen und die Einbeziehung von Daten von Patienten, die im Verlauf der Studie die Pubertät erreichten, verwirrt werden.

Die Verabreichung von inhalativem Budesonid über einen anderen PULMICORT-Trockenpulverinhalator in einer Dosierung von bis zu 800 mcg/Tag (mittlere Tagesdosis 445 mcg/Tag) oder über einen Druckdosierer in einer Dosierung von bis zu 1200 mcg/Tag (mittlere Tagesdosis 620 mcg/Tag) an 216 pädiatrische Patienten (Alter 3 bis 11 Jahre) über einen Zeitraum von 2 bis 6 Jahren hatte im Vergleich zu einer nicht-kortikosteroidalen Therapie bei 62 gematchten Kontrollpatienten keinen signifikanten Effekt auf das statische Wachstum. Die Langzeitwirkung von inhalativem Budesonid auf das Wachstum ist jedoch nicht vollständig bekannt.

Das Wachstum pädiatrischer Patienten, die oral inhalative Kortikosteroide, einschließlich PULMICORT FLEXHALER, erhalten, sollte überwacht werden (z.B. mittels Stadiometrie). Wenn ein Kind oder Jugendlicher, der ein Kortikosteroid erhält, eine Wachstumssuppression zu haben scheint, sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass er/sie besonders empfindlich für diesen Effekt ist. Die potenziellen Wachstumseffekte einer verlängerten Behandlung sollten gegen den erzielten klinischen Nutzen abgewogen werden. Um die systemischen Wirkungen von inhalativen Kortikosteroiden, einschließlich PULMICORT FLEXHALER, zu minimieren, sollte jeder Patient auf die niedrigste Dosis titriert werden, die sein Asthma effektiv kontrolliert.

Geriatrische Anwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten in kontrollierten klinischen Studien, die inhalatives Budesonid erhielten, waren 153 (n=11 behandelt mit PULMICORT FLEXHALER) 65 Jahre oder älter und einer war 75 Jahre oder älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Die klinischen Studien umfassten keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, um Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten festzustellen. In anderen berichteten klinischen oder medizinischen Überwachungserfahrungen wurden keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosis für ältere Patienten vorsichtig gewählt werden, wobei üblicherweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden sollte, um die größere Häufigkeit von eingeschränkter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderer medikamentöser Therapie zu berücksichtigen.

Hepatische Beeinträchtigung

Formale pharmakokinetische Studien mit PULMICORT FLEXHALER wurden bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung nicht durchgeführt. Da Budesonid jedoch überwiegend über den Leberstoffwechsel abgebaut wird, kann eine Beeinträchtigung der Leberfunktion zu einer Anreicherung von Budesonid im Plasma führen. Daher sollten Patienten mit einer Lebererkrankung engmaschig überwacht werden.