Kliniker verbringen unzählige Stunden damit, fettleibige Patienten zur Gewichtsabnahme zu beraten, und in der wissenschaftlichen Literatur wimmelt es von Studien, die die Wirksamkeit von Diäten zur Erreichung und Aufrechterhaltung einer Gewichtsabnahme bei Adipositas vergleichen. Unter den Knochen- und Mineralienforschern gibt es ein zunehmendes Interesse am Verständnis der skelettalen Auswirkungen sowohl der Adipositas als auch der Gewichtsabnahme, die zur Behandlung der Adipositas unternommen wird.1, 2

Allerdings ist die Behandlung der Adipositas nicht die einzige potenzielle Indikation für eine kalorische Restriktion (CR). Seit Jahren verfolgen einige Personen – viele bereits mit normalem Gewicht – CR mit dem Wunsch, die biologische Alterungsrate zu verlangsamen und die Langlebigkeit zu erhöhen.3 Dieses Potenzial wurde in der Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reduced Intake of Energy (CALERIE)-Phase-2-Studie erforscht, einer zweijährigen randomisierten kontrollierten Studie (RCT), die die Durchführbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit von CR bei nicht adipösen jungen und mittelalten Erwachsenen testete. Die Auswirkungen auf die primären Ergebnisse des Ruheumsatzes und der Körperkerntemperatur wurden bereits veröffentlicht.4 In dieser Ausgabe des Journal of Bone and Mineral Research berichten Villareal und Kollegen5 über die Auswirkungen der CR-Intervention auf den Knochenstoffwechsel und die BMD.

CALERIE Phase 2 nahm Erwachsene im Alter von 20 bis 50 Jahren mit einem BMI von 22 bis 28 kg/m2 auf und randomisierte 218 Teilnehmer auf CR- oder ad libitum-Kontrolldiäten. Die CR-Intervention war darauf ausgelegt, im ersten Jahr eine Gewichtsabnahme zu erreichen, gefolgt von einer Gewichtserhaltung im zweiten Jahr. Die CR-Gruppe erreichte eine durchschnittliche CR von 11,7 % über die 2 Jahre, was zu einem mittleren Gewichtsverlust von 8,4 kg nach 12 Monaten (eine Abnahme von 11,5 %) und 7,5 kg nach 24 Monaten (eine Abnahme von 10 %) gegenüber dem Ausgangswert führte. Die Gewichtsveränderung in der Kontrollgruppe war vernachlässigbar. Villareal und Kollegen5 zeigen, dass die BMD der Wirbelsäule und des proximalen Femurs in der CR-Gruppe signifikant abnahm, mit einer Abnahme von ∼2% nach 2 Jahren. Marker der Knochenresorption stiegen nach 6 und 12 Monaten in der CR-Gruppe an, und der Knochenbildungsmarker knochenspezifische alkalische Phosphatase nahm nach 12 und 24 Monaten ab.

Sollten wir uns Sorgen machen, dass diese Abnahme der Knochenmasse ein höheres Frakturrisiko in der Zukunft bedeutet? Oder müssen wir nicht besorgt sein, weil der Rückgang einfach die angemessene Anpassung des Skeletts an ein neues, niedrigeres Körpergewicht ist? Bevor wir versuchen, diese Fragen zu beantworten, kann es nützlich sein, zu überprüfen, was wir aus anderen Studien am Menschen über die Auswirkungen einer Gewichtsabnahme auf das Skelett gelernt haben.

Die meisten der veröffentlichten Studien, die sich mit Gewichtsabnahme und Knochengesundheit beschäftigen, haben ältere Erwachsene untersucht. Große epidemiologische Studien haben eindeutig gezeigt, dass eine Gewichtsabnahme mit einem höheren Frakturrisiko bei älteren Erwachsenen verbunden ist,6-14 obwohl solche Studien im Allgemeinen durch die Möglichkeit begrenzt sind, dass die Gewichtsabnahme zum Teil das unbeabsichtigte Ergebnis einer Krankheit war, die sich ebenfalls negativ auf die Knochen auswirkte. Dieses Potenzial für Confounding veranlasste die Befragung älterer Frauen und Männer in zwei großen prospektiven Kohortenstudien zur Absicht der Gewichtsabnahme.15, 16 Sogar eine freiwillige Gewichtsabnahme im Rahmen von Übergewicht oder Adipositas sagte bei älteren Frauen15 einen Knochenverlust und eine Hüftfraktur und bei Männern einen Hüftknochenverlust voraus.16 Eine Reihe von RCTs, die meisten von ihnen mit einer Dauer von 6 bis 12 Monaten, haben die Auswirkungen von Maßnahmen zur Gewichtsabnahme auf die BMD bei übergewichtigen oder adipösen älteren Erwachsenen untersucht17-23 Im Allgemeinen haben die Gruppen mit Gewichtsabnahme eine Abnahme des Körpergewichts von 9 bis 10 % und eine Abnahme der BMD von etwa 2 % erfahren. Der Verlust an Knochenmasse zeigt sich in diesen Studien eher an der Hüfte als an der Wirbelsäule. Die Abnahme der BMD wird durch Veränderungen der Knochenumsatzmarker untermauert, so dass es unwahrscheinlich ist, dass es sich bei den Beobachtungen der Studien lediglich um DXA-Artefakte vor dem Hintergrund einer veränderten Weichteilmasse handelt.24

Was ist der Mechanismus für den Verlust von Knochenmasse während der Gewichtsabnahme? Der Prozess ist wahrscheinlich multifaktoriell. Ein wahrscheinlicher Beitrag ist die mechanische Entlastung des Skeletts bei einer Gewichtsabnahme. Es ist bekannt, dass eine verringerte mechanische Belastung sich sowohl auf den kortikalen als auch auf den trabekulären Knochen auswirkt25, 26; das von den Osteozyten sezernierte Protein Sklerostin ist jetzt als belastungsabhängiger Inhibitor der Knochenbildung anerkannt und kann solche Effekte orchestrieren.27 Die Muskulatur ist die primäre Quelle anaboler mechanischer Stimuli für das Knochengewebe,28, 29 so dass der Verlust an fettfreier Masse bei einer Gewichtsabnahme schädlich für das Skelett sein kann. Fett belastet nicht nur das Skelett, sondern sezerniert auch Adipokine. Adiponektin, das invers mit der Fettmasse assoziiert ist, stimuliert die Osteoklastendifferenzierung und -aktivität30 und ist negativ mit der BMD assoziiert,31 und die Assoziation von Leptin mit dem Knochen ist komplexer, aber es kann auch eine unabhängige Determinante der BMD sein.32, 33 Wenn also Adiponektin ansteigt und Leptin mit der Gewichtsabnahme fällt, könnte die Knochenmasse abnehmen. Eine Reduzierung der Adipositas verringert auch die zirkulierenden Östrogene,34 die für die Knochenintegrität bei Männern und Frauen entscheidend sind. Was die Ernährung betrifft, so kann eine Ernährungseinschränkung zu einer unzureichenden Aufnahme von Kalzium oder Vitamin D führen, und darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die intestinale Kalziumabsorptionskapazität mit einer Gewichtsabnahme abnimmt.35, 36 Und schließlich, weil eine Kalorienrestriktion bei jungen Mäusen das Knochenmarkfett erhöht, während die Knochenmasse abnimmt,37 und weil ein größeres Knochenmarkfett mit einer niedrigeren BMD beim Menschen assoziiert ist,38 haben einige eine kausale Rolle für das Knochenmarkfett bei der Gewichtsabnahme-induzierten BMD-Abnahme vermutet. Diese kausale Rolle konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.

Im Gegensatz zu den RCTs zur Gewichtsabnahme bei übergewichtigen oder fettleibigen älteren Erwachsenen haben RCTs bei jüngeren Erwachsenen nicht überzeugend eine Abnahme der Knochenmasse bei Gewichtsabnahme gezeigt.39-42 Obwohl eine Lebensstil-Interventionsstudie einen kleinen Rückgang des Knochenverlusts an der Hüfte bei einem Verlust von 4,5 % des Körpergewichts feststellte,42 haben andere Studien keine Abnahme der BMD trotz eines Gewichtsverlusts von 7 % bis 10 % gefunden.39-41 Warum könnte dies der Fall sein? Möglicherweise könnte eine größere Menge an Muskelmasse oder das ausgeprägte Sexualhormon-Milieu bei jüngeren Erwachsenen die negativen Auswirkungen des Gewichtsverlusts auf das Skelett abmildern. Das Skelett jüngerer Erwachsener könnte weniger anfällig für eine Gewichtsabnahme sein. Außerdem könnten jüngere Erwachsene eher als ältere Erwachsene andere Lebensstilfaktoren, wie z. B. Bewegung, während der Ernährungsrestriktion und der Gewichtsabnahme ändern.

Eine Ausnahme zum relativen Erhalt der BMD bei jüngeren Erwachsenen ist nach bariatrischen Operationen. Bariatrisch-chirurgische Patienten, die überwiegend prämenopausale Frauen sind, verlieren routinemäßig ∼30 % des präoperativen Gewichts, und dramatische Skelettveränderungen sind in prospektiven Kohortenstudien gut dokumentiert, insbesondere nach Roux-en-Y-Magenbypass-Operationen. Zu den berichteten Veränderungen gehören BMD-Abnahmen von 5 % bis 10 % an der Hüfte durch DXA, Abnahmen von 5 % bis 7 % an der Wirbelsäule durch QCT und Veränderungen der trabekulären und kortikalen Mikroarchitektur, die mit einer verminderten Knochenfestigkeit einhergehen.43-46 Die bariatrische Chirurgie führt nicht nur zu einer extremeren mechanischen Entlastung des Skeletts und zu ausgeprägteren Veränderungen der Adipokine als eine nicht-chirurgische Gewichtsabnahme, sondern auch, insbesondere beim Roux-en-Y-Magenbypass, zu erheblichen Veränderungen der vom Darm ausgeschütteten Hormone wie Peptid YY und führt zu einer Malabsorption von Nährstoffen, einschließlich Kalzium.45, 47 Obwohl es also sehr wichtig ist, diese Skelettveränderungen als potenzielle Langzeitkomplikationen der bariatrischen Chirurgie zu verstehen und zu behandeln, ist die Verallgemeinerbarkeit auf moderate nicht-chirurgische Gewichtsabnahme möglicherweise begrenzt.

CALERIE Phase 2 reiht sich nun in die Landschaft der RCTs ein, die bisher eine Abnahme der BMD mit Gewichtsverlust bei übergewichtigen und adipösen älteren, aber nicht jüngeren Erwachsenen gezeigt hat. Vom Design her ist die Studie einzigartig, da sie auch normalgewichtige Teilnehmer (mittlerer BMI 25 kg/m2) einschließt. Die Studie ist bemerkenswert durch das junge Alter der Teilnehmer (Mittelwert 38 Jahre), durch die relativ lange Dauer (24 Monate) und durch die CR-Strategie, die auf eine Gewichtsabnahme im ersten Jahr, gefolgt von einer Gewichtserhaltung im zweiten Jahr, ausgelegt ist. Wie oben zusammengefasst, nahm die BMD durch DXA an der Wirbelsäule und am proximalen Oberschenkelknochen in der CR-Gruppe signifikant ab, mit einem Rückgang von ∼2 % nach 2 Jahren, und Knochenumsatzmarker zeigten eine Zunahme der Resorption mit keiner Veränderung oder sogar einer Abnahme der Bildung. Alle Teilnehmer erhielten täglich ein Multivitaminpräparat mit 1000 IE Vitamin D und eine Kalziumergänzung von 1000 mg, und die Aufnahme von Proteinen und Mikronährstoffen war bei der Nachbeobachtung zwischen den beiden Gruppen ähnlich oder in der CR-Gruppe höher, so dass es unwahrscheinlich ist, dass Besonderheiten in der Nahrungszusammensetzung für die Veränderung der Knochenmasse verantwortlich waren. Interessanterweise war die selbstberichtete körperliche Aktivität in der CR-Gruppe bei der Nachuntersuchung geringer, vielleicht weil diese nicht fettleibigen Teilnehmer die Bewegung einschränkten, um nicht zu viel Gewicht zu verlieren, oder weil sie aufgrund der CR ein niedriges Energieniveau hatten. Die verringerte körperliche Aktivität könnte die negativen Auswirkungen auf das Skelett verstärkt haben. In einer multiplen Regressionsanalyse fanden Villareal und Kollegen5 heraus, dass eine größere Abnahme der fettfreien Masse durch DXA mit einer größeren Abnahme der BMD der Hüfte in der CR-Gruppe verbunden war.

Welche Implikationen haben die Ergebnisse der CALERIE Phase 2? Die Frage, die für diese Studie von größtem direktem Interesse ist, ist, ob jüngere, nicht fettleibige Erwachsene, die durch CR Gewicht verlieren, ein höheres Risiko für skelettale Komplikationen in der Zukunft haben oder nicht. Leider wurde keine RCT durchgeführt, um die Auswirkungen von CR-induziertem Gewichtsverlust im jüngeren Erwachsenenalter auf Frakturen zu bestimmen. Es bleibt also nur die Möglichkeit zu spekulieren: Ist die Abnahme der Knochenmasse bei Gewichtsabnahme einfach eine angemessene physiologische Anpassung an ein neues, niedrigeres Körpergewicht? Oder sollten wir uns Sorgen machen, dass dies ein Vorbote für eine übermäßige Fragilität des Skeletts ist? Villareal und Kollegen5 argumentieren, dass ersteres der Fall ist. Sie verwendeten ihre Ausgangsdaten, um Gleichungen zur Vorhersage der BMD aus Körpergewicht, Alter und Geschlecht zu erstellen, und verglichen dann die tatsächliche, mit DXA gemessene BMD nach 24 Monaten mit der erwarteten BMD, die sich aus den Vorhersagegleichungen ergab. Sie fanden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den tatsächlichen und den erwarteten Werten und schlossen daraus, dass der Knochenverlust proportional zur Menge des Gewichtsverlustes war. Wenn man argumentiert, dass die durch die Gewichtsabnahme induzierten Skelettveränderungen harmlos sind, könnte man auch darauf verweisen, dass in der Look-AHEAD-Studie, die die Auswirkungen einer Gewichtsabnahme bei über 5000 übergewichtigen und fettleibigen Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes untersuchte, keine erhöhte Frakturhäufigkeit auftrat.48

Alternativ könnte man argumentieren, dass die Abnahme der Knochenmasse in dieser und anderen Studien zur Gewichtsabnahme Anlass zur Sorge gibt, und dass die Frage wirklich ist, wie groß die Sorge ist. Ein niedriger BMI ist mit einer niedrigeren BMD und einem höheren Frakturrisiko assoziiert,49 und so verschiebt jede signifikante Abnahme des BMI und Abnahme der BMD (selbst wenn sie proportional ist) eine Person vermutlich entlang der Kurve zu einem höheren Frakturrisiko. Basierend auf dem, was wir über diese Kurve wissen, ist der BMI-bedingte Unterschied im Frakturrisiko bei übergewichtigen oder fettleibigen BMI-Werten möglicherweise recht gering,49 so dass unsere Besorgnis gering sein könnte. (Tatsächlich können bei offener Adipositas andere Faktoren die Situation verkomplizieren und das Frakturrisiko erhöhen, insbesondere das ortsspezifische Frakturrisiko.1) Es ist jedoch gut belegt, dass Untergewicht ein erheblicher Risikofaktor für Frakturen ist, und für CALERIE-Phase-2-Teilnehmer, die normalgewichtig waren, als sie mit CR begannen (z. B. diejenigen, die mit einem BMI von 22 kg/m2 begannen), könnte eine 10-prozentige Abnahme des Körpergewichts eine Grenze zum Untergewicht bedeutet haben. Besonders wenn sie dieses neue, niedrigere Gewicht in der Zukunft beibehalten, wenn sie älter werden, könnte es Grund zur Sorge geben.

Man könnte auch argumentieren, dass die Abnahme der Knochenmasse Grund zur Sorge ist, weil nicht ausgeschlossen werden kann, dass sie das neue Körpergewicht übersteigt und zu einer übermäßigen Skelettbrüchigkeit führt. In der Study of Osteoporotic Fractures hatten ältere Frauen mit absichtlichem Gewichtsverlust ein zweifach höheres Risiko für eine Hüftfraktur als diejenigen, die ihr Endgewicht stabil gehalten hatten,15 obwohl die Ergebnisse bei den älteren Erwachsenen möglicherweise nur begrenzt auf jüngere Erwachsene verallgemeinerbar sind. Die bariatrische Chirurgie scheint das Frakturrisiko im Vergleich zur alters- und geschlechtsgleichen Allgemeinbevölkerung zu erhöhen,50 obwohl die Ergebnisse nach extremer chirurgischer Gewichtsabnahme möglicherweise nur begrenzt auf moderate nicht-chirurgische Gewichtsabnahme verallgemeinert werden können. In der CALERIE-Phase 2 ist die Abnahme der BMD um 2 % für die Altersspanne deutlich unerwartet; wir würden erwarten, dass die BMD bei diesen Teilnehmern ungefähr bis zur Menopause bei Frauen und in einem allgemein ähnlichen Alter bei Männern stabil bleibt.

Ein weiteres, möglicherweise besorgniserregendes Ergebnis, das Villareal und Kollegen5 in Abb. 1 ihres Berichts präsentieren, ist, dass, obwohl der Gewichtsverlust in der CALERIE-Phase 2 im ersten Jahr stattfand und das Gewicht im zweiten Jahr beibehalten wurde, die BMD über die zwei Jahre hinweg progressiv abnahm. Dieses Muster wurde bereits bei postmenopausalen Frauen51 und bei Roux-en-Y-Magenbypass-Patienten beobachtet.52 Hätten die Forscher einen weiteren Rückgang der BMD beobachtet, wenn die Teilnehmer der CALERIE-Phase 2 über 24 Monate hinaus verfolgt worden wären? Zukünftige Studien zu den skelettalen Effekten der Gewichtsabnahme sollten sich dieser Frage widmen, indem die Teilnehmer nach der Gewichtsstabilisierung noch länger beobachtet werden. Schließlich ist eine beunruhigende Beobachtung aus früheren Studien, dass die Knochenmasse, die während der Gewichtsabnahme verloren geht, nicht vollständig zurückgewonnen zu werden scheint, wenn das Gewicht wieder zunimmt.51, 53 Dies spiegelt die Beobachtung wider, dass sich die BMD-Abnahme während des Raumflugs und die mikroarchitektonische Verschlechterung, die während der Nicht-Belastung nach orthopädischen Eingriffen auftritt, nach der Rückkehr zur normalen Gewichtsbelastung nicht vollständig erholen, zumindest nicht während der Zeiträume, die von den Humanstudien zur Wiederbelastung abgedeckt werden.26, 54 Wenn die BMD-Änderung während der Kalorienrestriktion einfach eine proportionale Anpassung an ein neues Gewicht ist, dann würde man hoffen, dass sie proportional zur Gewichtszunahme zunimmt.

Kann die Abnahme der Knochenmasse während der Gewichtsabnahme verhindert werden? Diese Frage ist relevant, unabhängig davon, inwieweit man durch die ∼2%ige Abnahme der BMD in den RCTs zur Gewichtsabnahme bei übergewichtigen und adipösen älteren Erwachsenen und in CALERIE Phase 2 alarmiert ist. Es hat sich gezeigt, dass mehrere Strategien den Verlust an Knochenmasse, der mit einer Kalorienrestriktion bei älteren Erwachsenen einhergeht, abschwächen – wenn auch nicht verhindern – können. Die erste dieser Strategien ist Bewegung, insbesondere gewichtstragende und muskelbelastende Übungen, die den Anstieg der Knochenresorption und den Rückgang der BMD abmildern, wenn sie zur Kalorienrestriktion hinzukommen.55 Bewegung kann direkte positive Auswirkungen auf den Knochen haben und auch zur Erhaltung von mehr fettfreier Masse während des Verlustes von Fettmasse führen. Wenn diätetische Strategien in Betracht gezogen wurden, haben sowohl eine höhere Kalziumzufuhr18 als auch, separat, eine höhere Proteinzufuhr56 den Rückgang der BMD während der Kalorienrestriktion abgeschwächt. (In der bariatrisch-chirurgischen Population wurde kürzlich gezeigt, dass eine mehrgleisige Intervention aus Bewegung, Kalzium-, Vitamin-D- und Proteinsupplementierung den postoperativen Rückgang der BMD abschwächt.46) Jede dieser Maßnahmen ist durchführbar und kostengünstig und sollte daher bei fehlenden Kontraindikationen in Betracht gezogen werden, auch wenn wir noch auf Daten zum zukünftigen Frakturrisiko warten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir jetzt Beweise dafür haben, dass Gewichtsabnahme durch CR die Knochenmasse bei übergewichtigen und adipösen älteren Erwachsenen und auch bei nicht adipösen (einschließlich normalgewichtigen) jüngeren Erwachsenen verringert. Die Auswirkungen auf das Frakturrisiko sind ungewiss und unterscheiden sich höchstwahrscheinlich je nach Alter, anderen Risikofaktoren für Frakturen sowie Ausgangs- und Endgewicht oder BMI. Es bleibt zu klären, wie stark Kliniker Patienten, die eine CR beginnen, über eine negative Auswirkung auf die Skelettgesundheit beraten und Maßnahmen zur Abschwächung einer negativen Auswirkung empfehlen sollten. Wir haben eine Verantwortung gegenüber unseren Patienten und der allgemeinen Bevölkerung, dieses Thema zu verstehen.