Stress wird mit einer Major Depression in Verbindung gebracht, aber der zugrundeliegende Mechanismus bleibt schwer zu verstehen. Einige Erfahrungen, die als Stress bezeichnet werden, können jedoch tatsächlich zu Resilienz führen. Daher ist es entscheidend, zunächst zu definieren, welche Art von Stress zu MDD führen kann. Sowohl die Langzeitpotenzierung (LTP) als auch die Langzeitdepression (LTD) reagieren empfindlich auf Stress, insbesondere aber auf unausweichlichen und nicht entgehbaren Stress. Es sind also die psychologischen Aspekte von Stress, die zur Entwicklung von MDD beitragen, aber durch welche Mechanismen, ist noch nicht klar. Interessanterweise kann derselbe Stress die LTD fördern und die LTP in der CA1-Region beeinträchtigen. Außerdem sind für das Lernen unter neutralen Bedingungen oft wiederholte Anstrengungen erforderlich, während für die Bildung stressbedingter Erinnerungen einzelne oder wenige Lernversuche ausreichend sind. Wenn LTP für normales Lernen entscheidend ist, scheint eine Kombination aus eingeschränkter LTP und erleichterter LTD eine höhere Effizienz bei der Speicherung stressbezogener Erinnerungen zu haben. Chronischer psychischer Stress kann eine Hyper-Verknüpfung zwischen stressbezogenen Erinnerungen über den Raum-Zeit-Bereich aufgrund der gemeinsamen Qualität der Unausweichlichkeit verursachen, was bei MDD-Patienten zu einer automatischen negativen Bewertung durch Gedächtnisgeneralisierungsmechanismen führt, wenn sie auf neue eindeutige Ereignisse stoßen, die so wahrgenommen werden, dass sie eine solche Ähnlichkeit mit früheren Erfahrungen haben.