DISKUSSION
Belastungsintoleranz und rezidivierende Myoglobulinurie sind die üblichen Erscheinungsmerkmale der heterogenen Gruppe genetischer Muskelerkrankungen mit zugrundeliegenden Defiziten in der Energieproduktion, die auf einer Vielzahl von Stoffwechseldefekten beruhen, einschließlich: Defekte im Kohlenhydratstoffwechsel (glykolytische/glykogenolytische Störungen); Fettsäurestoffwechsel (Mangel an β-Oxidationsenzymen, Carnitinmangelsyndrome und Fettsäuretransportdefekte); und Elektronentransportkettenwege (mitochondriale Defekte; Abb. 1). Die klinischen Merkmale dieser metabolischen Myopathien können mit dem Alter der Präsentation variieren. Defekte der zellulären Energieproduktion bei Neugeborenen und Säuglingen führen oft zu schweren Multisystemstörungen, während die Erkrankung im Erwachsenenalter meist auf die Muskulatur beschränkt ist.
Bei den Störungen des Fettsäurestoffwechsels ist der Carnitin-Palmitoyltransferase (CPT)-II-Mangel der häufigste Defekt und auch die häufigste metabolische Ursache für rezidivierende Rhabdomyolyse. Die klinischen Merkmale des Patienten deuteten auf eine Störung des Fettsäurestoffwechsels hin, aber die anschließenden biochemischen Untersuchungen wiesen stattdessen auf das Vorhandensein des selteneren VLCAD-Mangels hin.
Der VLCAD-Mangel ist eine genetische Störung der mitochondrialen Fettsäure-β-Oxidation, die zu einem Defekt bei der Oxidation langkettiger Fettsäuren führt. Nach längerem Fasten schaltet der Körper von Kohlenhydraten auf Fettsäuren zur Energiegewinnung um. Aufgrund der Unfähigkeit, langkettige Fettsäuren zu verwerten, prädisponieren bei VLCAD-Mangel längeres Fasten und übermäßige Anstrengung den Patienten zu akuter metabolischer Dekompensation, hypoketotischer Hypoglykämie, Kardiomyopathie und Rhabdomyolyse 1.
Das Enzym VLCAD wurde erstmals 1992 von Izai et al. 2 entdeckt. Der Erbgang dieser Störung ist autosomal rezessiv. Die genaue Häufigkeit des Enzymmangels in der Bevölkerung ist nicht bekannt, aber in einem Pilot-Massenscreeningprogramm für Neugeborene wurde die Inzidenz von Fettsäure-Oxidationsdefekten, einschließlich kurzkettiger, mittelkettiger und sehr langkettiger Acyl-CoA-Dehydrogenase-Defizite, auf etwa eins zu 12.000 geschätzt 3.
Der Phänotyp des VLCAD-Mangels ist heterogen und kann klinisch in drei Formen eingeteilt werden: 1) beim Neugeborenen mit hypoketotischer Hypoglykämie, Leberdysfunktion und Kardiomyopathie; 2) später im Säuglings- oder Kindesalter mit Episoden hypoketotischer Hypoglykämie und Leberdysfunktion; und 3) bei Jugendlichen oder Erwachsenen mit rezidivierender Rhabdomyolyse. Die meisten Patienten haben die schwere Form im Kindesalter, die durch eine Kardiomyopathie mit frühem Beginn und schlechtem Ausgang gekennzeichnet ist. Bei den betroffenen Patienten entwickelt sich aufgrund der Unfähigkeit, Fettsäuren zu metabolisieren und Ketonkörper zu bilden, eine hypoketotische Hypoglykämie, wenn die Glukose- und Glykogenspeicher aufgebraucht sind. Der Patient in der vorliegenden Studie gehört zum seltenen Erwachsenentyp mit Rhabdomyolyse nach Anstrengung und ohne Hypoglykämie 4, 5. Betroffene Personen präsentieren sich typischerweise mit Muskelschwäche oder dem Abgang von dunkel gefärbtem Urin nach starker Anstrengung. Bei dem vorliegenden Patienten wurden die üblichen Ursachen für eine Rhabdomyolyse ausgeschlossen, einschließlich Muskelverletzungen, Sepsis, Medikamente, Toxine und entzündliche Myopathien. Die Muskelbiopsie war nicht diagnostisch und zeigte unspezifische, geringfügige myopathische Merkmale mit normalen Cytochromoxidase- und Myophosphorylase-Färbungen und keine abnorme organellare Morphologie in der Elektronenmikroskopie. Das Nüchtern-Laktat war normal. Folglich wurde eine Fettsäurestoffwechselstörung vermutet, da in der Vorgeschichte rezidivierende Muskelschmerzen (Rhabdomyolyse) und dunkler Urin (Myoglobinurie) nach längerer Anstrengung oder Fasten auftraten.
Der erste diagnostische Ansatz für eine metabolische Myopathie bei einem akut erkrankten Patienten ist die Bestimmung der Dicarbonsäuren im Urin. Das Muster bei dem Patienten war kompatibel mit einem Fettsäure-β-Oxidationsdefekt. Das Acylcarnitinmuster im Blut hilft anschließend, den Subtyp des β-Oxidationsdefekts zu differenzieren. Im vorliegenden Fall waren die biochemischen Befunde im Serum und Urin sehr suggestiv für einen VLCAD-Mangel. Enzymatische Assays in kultivierten Fibroblasten und eine genetische Mutationsanalyse bestätigten die Diagnose. Das defekte Gen von VLCAD wurde auf dem kurzen Arm von Chromosom 17 zwischen den Bändern P11.2 und P11.13105 lokalisiert 6. Die molekulare Basis des VLCAD-Mangels ist sehr vielfältig mit >80 Mutationen, die in der Literatur beschrieben wurden 7, 8.
Muskelschwäche bis zum Grad des Atemversagens ist bei Patienten mit Rhabdomyolyse selten. Sie wurde bei einigen wenigen Patienten mit CPT-II-Mangel beschrieben, aber eine respiratorische Insuffizienz wurde bisher nicht bei Patienten mit VLCAD-Mangel beschrieben. Dies scheint der erste Bericht über diese Störung zu sein, die sich als akutes hyperkapnisches Atemversagen präsentiert. Die späte Einlieferung des Patienten in das Krankenhaus könnte der Grund für das Auftreten dieser Erkrankung gewesen sein. Die Lungenfunktionsdaten, die erhoben wurden, als sich der Patient vollständig von der akuten Episode erholt hatte, zeigten typische Befunde einer Atemmuskelschwäche. Dies ist der erste Nachweis für das Vorhandensein einer chronischen subklinischen Atemmuskelschwäche bei einem Patienten mit Fettsäurestoffwechseldefekt. Dieser Fall ist auch der erste in der Literatur beschriebene VLCAD-Mangel bei einem chinesischen Patienten. Mit einem hohen Verdachtsindex und unterstützt durch geeignete biochemische, enzymatische und Mutationsanalysen, glauben die aktuellen Autoren, dass in Zukunft mehr Fälle identifiziert werden.
Zusammenfassend sollten genetische Defekte der Fettsäure-β-Oxidation in Betracht gezogen werden, wenn sich ein jugendlicher oder erwachsener Patient mit unerklärlichem akutem Atemversagen, Muskelschmerzen und Rhabdomyolyse präsentiert, die durch langes Training und Fasten ausgelöst werden.