Sequoyah wurde im Cherokee-Dorf Taskigi in Tennessee geboren. Sein Vater war wahrscheinlich Nathaniel Gist, ein Händler. Seine Mutter war zum Teil Cherokee und wurde von ihrem Mann vor der Geburt von Sequoyah verlassen. Er benutzte seinen Cherokee-Namen, bis er sich dem Mannesalter näherte, als er den Namen George Guess annahm (so wie er den Nachnamen seines Vaters verstand).

Durch einen Jagdunfall lebenslang verkrüppelt, wurde Sequoyah ein ausgezeichneter Silberschmied. Als Erwachsener hatte er Kontakte zu Weißen, die seine Neugierde auf „sprechende Blätter“, wie er Bücher nannte, weckten. Im Jahr 1809 beschloss er, dieses Geheimnis zu beherrschen und es auf sein eigenes Volk anzuwenden. Nach einem Dutzend Jahren des Spottes und der Beleidigungen erfand er ein Cherokee-Alphabet mit 85 oder 86 Zeichen, das es erlaubte, jeden Laut in Cherokee zu schreiben.

Im Jahr 1821 demonstrierte Sequoyah seine Erfindung vor dem Rat der Cherokee, der seine Arbeit genehmigte. Innerhalb von zwei Jahren beherrschten Tausende von Cherokee das Syllabar, ein Fortschritt, der den Druck von Büchern in der Cherokee-Sprache sowie einige Zeitungen, die teilweise in Cherokee gedruckt wurden, förderte.

Im Jahr 1823 ging Sequoyah nach Arkansas, um sein Syllabar den Cherokee beizubringen, die bereits nach Westen gewandert waren, und 1828 zog er mit ihnen nach Oklahoma. Er wurde in der Stammespolitik aktiv und war 1828 Delegierter der Cherokee in Washington, D.C.. Nachdem sein Syllabar ein Erfolg war, widmete Sequoyah einen Großteil seiner Zeit dem Studium anderer Stammessprachen, um nach gemeinsamen Elementen zu suchen. Sein Stamm erkannte die Bedeutung seines Beitrags, als er ihm 1841 eine Aufwandsentschädigung bewilligte, die zu einer Jahresrente von 300 Dollar wurde.

Anfang 1843 interessierte sich Sequoyah für eine Stammestradition, die besagte, dass ein Teil der Cherokee-Nation vor der amerikanischen Revolution westlich des Mississippi eingewandert war. Er machte sich auf den Weg, um diese Gruppe zu finden, eine Reise, die ihn nach Westen und Süden führte, und er starb im August 1843, möglicherweise im Bundesstaat Tamaulipas in Mexiko.

Sequoyah wird vom Bundesstaat Oklahoma geehrt, der eine Statue von ihm in der Hauptstadt des Landes aufstellte. Auch ein Mammutbaum, der Sequoia, wurde ihm zu Ehren benannt, ebenso wie der Sequoia National Park.