Mit neuen Erkenntnissen über die Art und Weise, wie Krebszellen ihr Wachstum ankurbeln, arbeiten Forscher des Baylor College of Medicine mit Kollegen in New York zusammen, um neue Möglichkeiten für die Krebsbehandlung zu erforschen, insbesondere bei Brustkrebs.

Ihre Arbeit löste ein jahrhundertealtes Rätsel über den Warburg-Weg – einen Prozess, den die meisten Krebszellen nutzen, um durch Glukosegärung Energie zu erzeugen.

Bert O’Malley, M.D., der als einer der Gründerväter der molekularen Endokrinologie gilt, sitzt für ein Porträt in seinem Büro.

Bert O’Malley, M.D., ein Gründervater der molekularen Endokrinologie und langjähriger Vorsitzender und Professor der Abteilung für Molekular- und Zellbiologie am Baylor College of Medicine, leitet das Team. Zu den Mitgliedern gehören auch Forscher des Roswell Park Comprehensive Cancer Center in Buffalo, New York.

Das Team entdeckte einen Zusammenhang zwischen PFKFB4, einem Enzym des Warburg-Weges, und der glukosegesteuerten Aktivierung eines Proteins namens SRC-3.

SRC-3 (Steroidrezeptor-Coaktivator-3) wurde vor Jahren in O’Malleys Labor als wichtiger Regulator der Genexpression identifiziert. Einmal durch PFKFB4 ausgelöst, wird das Protein zu einem Onkogen – einem Gen, das Krebs und dessen schnelles Wachstum und Metastasierung verursachen kann.

„Wir wussten, dass SRC-3 der Schlüssel zum Krebswachstum ist, und wir wussten, was SRC-3 beeinflussen kann, aber wir wussten nicht, dass es Zucker sein kann“, sagte O’Malley, der jetzt Kanzler des Baylor College of Medicine ist. „Tatsächlich wusste niemand, dass der Warburg-Weg irgendetwas mit dem Onkogen zu tun hat oder dass das Enzym das Protein aktivieren kann.“

Meet Otto Warburg

Der Warburg-Effekt ist benannt nach Otto Warburg, M.D., Ph.D., einem deutschen Physiologen, der 1931 einen Nobelpreis für seine Arbeit zur Untersuchung des Stoffwechsels von Tumoren und der Atmung von Krebszellen erhielt. Er ist der Namensgeber für zwei Beobachtungen in der Biochemie: einen Weg in der Pflanzenphysiologie und einen anderen Weg in der Onkologie.

Warburg stellte die Hypothese auf, dass das Krebswachstum von Tumorzellen herrührt, die Energie – Adenosintriphosphat oder ATP – durch den anaeroben Abbau von Glukose, die so genannte Fermentation, erzeugen. Dies steht im Gegensatz zu normalen Zellen, die Energie aus umgewandelter Glukose, Pyruvat genannt, in einem Prozess, der als Glykolyse bekannt ist, erhalten.

In einer biographischen Skizze von Warburg, die von den National Institutes of Health aufgezeichnet wurde, sagte Warburg dies über seine Hypothese während eines Vortrags 1966:

„Krebs, vor allen anderen Krankheiten, hat unzählige sekundäre Ursachen. Aber auch für Krebs gibt es nur eine Hauptursache … die Ersetzung der Sauerstoffatmung in normalen Körperzellen durch eine Gärung von Zucker.“

Durch die Aktivierung von SRC-3 entfesselt der Warburg-Weg eines der potentesten Onkogene, das für die Ausbreitung von Brust- und anderen Krebsarten verantwortlich ist.

„Es ist das am zweithäufigsten exprimierte Onkogen in allen menschlichen Krebsarten“, sagte O’Malley. „Normalerweise spielt es eine nette kleine Funktion, um die Zelle in Gang zu halten, aber wenn es über-aktiviert wird, benutzt die Krebszelle es, um alle Prozesse für die Zellteilung und Replikation zu steuern.“

Dies geschieht, wenn der Zucker das PFKFB4-Enzym aktiviert, das dann das SRC-3-Onkogen phosphoryliert, wodurch es von inaktiv zu aktiv wird und alle Gene zum Wachstum des Krebses anregt.

Zellenergie erzeugen

Obwohl einige Zellen den Warburg-Weg wählen, um ATP zu erzeugen, ist dies nicht der einzige Weg, wie normale Zellen Energie aus Glukose erzeugen.

Der andere Weg findet in den Mitochondrien statt – dem Kraftwerk der Zelle – und liefert deutlich mehr Energie als der Warburg-Weg, erklärte O’Malley, der auch Baylors Thomas C. Thompson Lehrstuhl für Zellbiologie und stellvertretender Direktor für Grundlagenforschung im Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center ist.

Noch immer schalten etwa 80 Prozent der Krebszellen auf den Warburg-Weg um und ziehen es vor, ATP durch Gärung zu erzeugen, bemerkte er.

„Krebszellen brauchen viel Energie, also haben sich die Leute gefragt, warum die Krebszellen das tun“, sagte O’Malley. „Sie haben die Hypothese aufgestellt, dass dieser Weg andere Dinge liefern muss, die die Krebszellen brauchen. Das ist das Geheimnis, das wir mit unserer Studie aufklären – dass der Warburg-Weg auch das SRC-3-Onkogen aktiviert, das die Krebszelle zum Wachstum antreibt.“

Die Ergebnisse erscheinen in einem Artikel in der Ausgabe vom 12. April 2018 der Zeitschrift Nature. Subhamoy Dasgupta, Ph.D., der Erstautor der Studie, ist Assistenzprofessor für Onkologie am Roswell Park, der sein Post-Doc-Stipendium in O’Malleys Labor an der Baylor University absolvierte.

Das Entfernen von PFKFB4 oder SRC-3 aus den Tumoren unterdrückt das Wachstum von Brusttumoren im Mausmodell der Studie, erklärt Dasgupta im Abstract.

Mit diesem Wissen arbeitet die Forschungsgruppe an Therapien, die direkt auf SRC-3 abzielen, einschließlich der Entwicklung von Medikamenten, die an das Protein binden und es inaktivieren.

Die Teammitglieder untersuchen die Auswirkungen dieser Medikamente auf Brustkrebs in Tiermodellen und könnten bereits im nächsten Jahr bereit sein, eine klinische Phase-1-Studie am Menschen durchzuführen.