Die Weheneinleitung wird weltweit bei einer Vielzahl von mütterlichen und fetalen Indikationen durchgeführt, um die Schwangerschaftsergebnisse zu verbessern. Oral verabreichtes Misoprostol ist als Methode der Weheneinleitung weithin diskutiert worden. Es wird für diese Indikation von der Weltgesundheitsorganisation (WHO), der International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) und der Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC) empfohlen.1-3 Eine systematische Übersichtsarbeit, die Misoprostol mit Foley-Katheter- und Dinoproston-Induktionsmitteln vergleicht, legt nahe, dass „orales Misoprostol zur Weheneinleitung sicherer ist als vaginales Misoprostol und die geringste Rate an Kaiserschnitten aufweist“.4 Eine kürzlich abgeschlossene, vom britischen National Institute of Health Research (NIHR) finanzierte Netzwerk- und Kosten-Effektivitäts-Analyse umfasste 31 Induktionsregime, die in 611 Studien mit über 100 000 Studienteilnehmerinnen bewertet wurden. Titriertes, niedrig dosiertes orales Misoprostol erwies sich dabei als die wahrscheinlich kosteneffektivste Methode und wies zudem ein günstiges Sicherheitsprofil auf.5, 6 Sublinguales oder bukkales Misoprostol wies signifikant höhere Raten von Überstimulation auf. Diese neue Evidenz steht im Gegensatz zu den aktuellen Richtlinien des National Institute for Health and Care Excellence (NICE), die den Einsatz von Misoprostol nicht empfehlen, mit der Begründung, dass Misoprostol nicht für die Weheneinleitung zugelassen ist und dass genaue Konzentrationen und eine zuverlässige Medikamentenabgabe nicht garantiert werden können, da niedrig dosierte Formulierungen nicht verfügbar sind.7
„Orales Misoprostol“ ist jedoch keine einheitliche Einheit, und systematische Reviewer hatten Schwierigkeiten, mit der großen Vielfalt an Protokollen fertig zu werden (Tabelle 1). Die veröffentlichten randomisierten Studien weisen eine große Bandbreite an Misoprostol-Dosen (20-200 μg) und Verabreichungshäufigkeiten (1-6 stündlich) auf. Einige Protokolle verwenden eine einzige Dosis für die gesamte Induktionsperiode, während andere die Dosis eskalieren, bis der gewünschte Effekt erreicht ist. Einige verwenden Misoprostol ausschließlich zur Zervixreifung und ersetzen es durch eine Oxytocin-Infusion, sobald die Membranruptur machbar ist, während andere orales Misoprostol kontinuierlich bis zur Entbindung verwenden. Aber die Variation hört damit nicht auf. Bis vor kurzem gab es keine kommerziell hergestellte niedrig dosierte Misoprostol-Tablette, und so entwickelten Kliniker ihre eigenen Methoden zur Vorbereitung und Verabreichung der vorgesehenen Dosis. Einige Ärzte teilten die kleinen und notorisch bröckeligen 200- oder 100-μg-Tabletten in Bruchstücke. Andere stellten 1-μg/ml-Lösungen her, indem sie die Tabletten in Leitungswasser auflösten. Erst seit kurzem gibt es kommerziell erhältliche 25-μg-Tabletten (Cipla, Indien; Azanta A/S, Dänemark), die aber noch nicht weit verbreitet sind.
| Anfangsdosis (μg) | Formulierung | Dosierungsintervall (Stunden) | Max. Einzeldosis μg (Vol.) | In der aktiven Phase fortgesetzt? | |
|---|---|---|---|---|---|
| 5 | Titrierte niedrig dosierte Lösung | 1 | 20 (20 ml) | Nicht angegeben | Dodd 2006a14 |
| 10 | Titrierte Niedrigdosislösung | 4 | 20 (20 ml) | Nein | Majoko 200215 |
| 20 | Titrierte niedrig dosierte Lösung | 1 | 50 (50 ml) | Nein | Rouzi 201416 |
| 80 (40 ml) | Nein | Souza 201317 | |||
| 40 (40 ml) | Nein | Thaisomboon 201218 | |||
| 60 (60 ml) | Ja, nur wenn Augmentation erforderlich | Cheng 200819 | |||
| Fixierte niedrig dosierte Lösung | 2 | 40 (40 ml) | Ja, nur wenn Augmentation erforderlich | Hofmeyr 200120 | |
| 40 (40 ml) | Ja | Dallenbach 200321 | |||
| 20 (20 ml) | Ja | Dodd 200622 | |||
| Fixierte niedrig dosierte Lösung | 2 | 20 (20 ml) | Nein | Moodley 200323 | |
| 25 | Fixierte niedrig dosierte Lösung | 2 | 25 (25 ml) | Nein | Aalami-Harandi 201324 |
| Tablette | 2 | 50 | Ja | Bricker 200825 | |
| 3 | 25 | Ja | De 200626 | ||
| 4 | 100 | Nein | Henrich 200827 | ||
| 25 | Nein | How 200128 | |||
| 72 | 25 | Nein | Kipikasa 200529 | ||
| 30 | Fixierte niedrig dosierte Lösung | 1 | 30 (30 ml) | Nein | Zvandasara 200830 |
Gibt es Hinweise darauf, dass eines dieser Protokolle überlegen ist? Subgruppenanalysen einiger wichtiger klinischer Ergebnisse zeigen einen klaren Dosis-Effekt. Zum Beispiel nimmt beim Vergleich von oralem Misoprostol mit Dinoproston die Rate der Überstimulation zu, wenn die Anfangsdosis von 25 auf 200 μg ansteigt.4 Es scheint also, dass es Sicherheitsvorteile bei der Verwendung von Dosen von 20-25 μg gibt, auch wenn sie zu einem langsameren Induktionsprozess führen können. Dies wird durch eine systematische Übersichtsarbeit nur der Studien gestützt, die 20-25 μg orales Misoprostol verwendeten, die im Vergleich zu den Standardeinleitungsmethoden geringere Kaiserschnitt- und geringere Überstimulationsraten ergab.8 Und während die Forscher in früheren Studien gezwungen waren, entweder geschnittene 200-μg-Tabletten oder eine Lösung zu verwenden, sind jetzt hochwertige 25-μg-Tabletten verfügbar. Die Ergebnisse einer nicht unterlegenen randomisierten kontrollierten Studie (RCT) von oralem Misoprostol 50mcg gegenüber Foley-Katheter zur Weheneinleitung zeigten eine gleichwertige Sicherheit und Wirksamkeit,9 während Misoprostol-Tabletten (25 μg) kürzlich in einer großen Studie des Medical Research Council (MRC) zur Weheneinleitung bei oraler Gabe wirksamer waren als Foley-Katheter.10
Die Verwendung von Schemata, bei denen Misoprostol alle 2 Stunden verabreicht wird, wird durch pharmakokinetische Studien gestützt, die zeigen, dass orales Misoprostol seinen maximalen Serumspiegel innerhalb von 30 Minuten erreicht, seine Halbwertszeit aber nur 90 Minuten beträgt, da Misoprostolsäure schnell von der Leber metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden wird.11 Bei oralem Misoprostol wird eine anhaltende uterine Aktivität innerhalb von 90 Minuten erreicht, und die Wirkdauer beträgt etwa 2 Stunden.11 Die Dosierungsschemata von 4 bis 6 Stunden beruhen auf der falschen Annahme, dass die oralen pharmakokinetischen Daten die gleichen sind wie die für vaginale Dosen.11
Es bleibt ungetestet, ob die niedrige Dosis von oralem Misoprostol besser wirkt, wenn sie entsprechend dem klinischen Ansprechen titriert wird, und ob es von Vorteil ist, seine Anwendung bis zum Ende der Wehen fortzusetzen. In den meisten Studien wurde Oxytocin verwendet, um den Einleitungsprozess fortzusetzen, sobald die zervikale Reifung abgeschlossen ist. Es steht außer Frage, dass es bei beiden Ansätzen erhebliche logistische und sicherheitstechnische Herausforderungen gibt, insbesondere in ressourcenarmen Umgebungen.
Oxytocin-Infusionen sind berüchtigt dafür, eine Überstimulation zu verursachen, insbesondere wenn sie, wie in vielen Teilen der Welt, ohne elektronische Ratenkontrolle eingesetzt werden. In Umgebungen, in denen das Personal auf den Kreißsälen sehr begrenzt ist, kann eine Oxytocin-Infusion viele Stunden lang unbeaufsichtigt laufen, ohne dass ein Mitarbeiter die Rate oder die Wirkung auf die Uteruskontraktionen kontrolliert.12 Im Gegensatz dazu muss eine titrierte orale Dosis Misoprostol regelmäßig von einem geschulten Mitarbeiter verabreicht werden, ein Faktor, der eine Art regelmäßiger klinischer Beurteilung erzwingt und den Einleitungsprozess in Abwesenheit des Personals stoppt. Daher kann die Verwendung von niedrig dosiertem oralen Misoprostol gegenüber Oxytocin in ressourcenarmen Umgebungen auch organisatorische und sicherheitstechnische Vorteile haben. Dies wird durch eine kürzlich durchgeführte randomisierte Studie zwischen Oxytocin und oraler Misoprostol 20-μg-Lösung, die alle 2 Stunden verabreicht wurde, gestützt, die keinen Unterschied in den wichtigsten Ergebnissen, aber eine geringere Rate an Überstimulation in der Misoprostol-Gruppe feststellte.13 Dieser Vorteil von niedrig dosiertem oralem Misoprostol stimmt mit einer kürzlich von uns durchgeführten Netzwerk-Metaanalyse überein, in der Methoden der Geburtseinleitung bewertet wurden.5
Wie geht es weiter? Obwohl der Off-Label-Einsatz von Medikamenten in der Schwangerschaft nach wie vor unverzichtbar ist (z. B. mit Betamethason für die fetale Lungenreifung), haben Kliniker weiterhin Bedenken, ein Off-Label-Medikament zu verwenden, wenn gekennzeichnete Alternativen verfügbar sind. Die Entwicklung oder der Import einer kommerziell erhältlichen 25-μg-Tablette, die für die Weheneinleitung zugelassen ist, wäre daher ein großer Fortschritt und würde ein definitives Protokoll liefern. Bis dahin empfehlen wir die Verwendung von 25-μg-Tabletten oder Lösungen, die alle 2 Stunden angewendet werden. Es scheint sicher zu sein, sie bis zum Zeitpunkt der Geburt und nicht nur zur Zervixreifung zu verwenden; allerdings sollte die Anwendung dieses „erweiterten“ Protokolls eine genaue Beobachtung und den Einsatz von akuten Tokolytika beinhalten, wenn eine Überstimulation vermutet wird. Es gibt keine direkten Vergleiche des erweiterten Protokolls mit dem Standardschema, auch nicht mit der stufenweisen Erhöhung der Misoprostol-Dosis bis zu 50 μg. Sie scheinen jedoch in Studien, in denen sie eingesetzt wurden, sicher und wirksam zu sein. Weitere Forschung ist erforderlich, um die unerwünschten Ergebnisse in Hochrisikogruppen (nulliparous Frauen oder solche mit vernarbtem Uterus) zu reduzieren, möglicherweise durch eine Kombination von mechanischen und uterotonischen Methoden.
Förmliche pharmakokinetische Studien würden helfen, die Unterschiede zwischen Tabletten und oraler Lösung zu klären und die optimale Häufigkeit der niedrigsten wirksamen Dosis zu ermitteln. Bedauerlicherweise ist es unwahrscheinlich, dass solche Studien von pharmazeutischen Unternehmen unterstützt werden, da Misoprostol zu billig ist, um die Investition zu rechtfertigen. Auch die Assoziation von Misoprostol mit einem Schwangerschaftsabbruch ist nicht hilfreich, obwohl seine uterotonischen Eigenschaften in vielen ressourcenarmen Gebieten lebensrettend sind. Es bleibt abzuwarten, ob öffentliche Geldgeber in ressourcenstarken Umgebungen sich der Herausforderung stellen werden. Eine große Studie mit einer Kombination aus titriertem, niedrig dosiertem, oralem Misoprostol, gefolgt von Oxytocin in der aktiven Phase der Wehen, im Vergleich zu titriertem, oralem Misoprostol allein, das bis zur Geburt verabreicht wird, scheint ein offensichtlicher Weg in die Zukunft zu sein.
Offenlegung der Interessen
Die vollständige Offenlegung der Interessen kann online als unterstützende Information eingesehen werden.
Beitrag zur Autorenschaft
ZA hatte die ursprüngliche Idee für den Artikel. Der erste Entwurf wurde von ADW geschrieben, KN trug mit Recherchen zu den verwendeten Dosen bei. Alle Autoren trugen mit der weiteren Bearbeitung bei und genehmigten die endgültige Version.