Zirkadiane Rhythmen sind biologische Zyklen innerhalb von Organismen, die es ihnen ermöglichen, ihre Physiologie und ihr Verhalten anzupassen, um Veränderungen in der äußeren Umgebung zu antizipieren und sich an diese anzupassen. Zirkadiane Rhythmen werden mit Hilfe von zirkadianen Uhren aufrechterhalten, die wichtigste zirkadiane Uhr bei Säugetieren ist der suprachiasmatische Nukleus (SCN).

Neuroanatomie des suprachiasmatischen Nukleus (SCN)

Der SCN befindet sich in der vorderen Region des Hypothalamus und enthält etwa 20.000 Neuronen. Der SCN kann in zwei Hauptabschnitte unterteilt werden, abhängig von der Neuropeptidexpression.

Der „Kern“ des SCN besteht hauptsächlich aus Zellen, die vasoaktives intestinales Peptid (VIP) exprimieren. Der Kern erhält hauptsächlich Input von der Retina und anderen Hirnregionen.

Die „Schale“ hingegen besteht hauptsächlich aus Arginin-Vasopressin (AVP) exprimierenden Zellen. Die Schale erhält Inputs hauptsächlich vom Kortex, dem basalen Vorderhirn und dem Hypothalamus. Der SCN sendet Ausgänge an verschiedene Teile des Gehirns wie die medialen Bereiche des Hypothalamus und Thalamus.

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Eingänge zum SCN

Der SCN erhält zwei Arten von Eingängen: photische und nicht-photische. Der photische Input kommt von intrinsisch photosensitiven retinalen Ganglienzellen (ipRGCs), die durch den retino-thalamischen Trakt über glutamaterge Synapsen zu Neuronen im SCN projizieren. Dies hilft, die zirkadiane Uhr zu synchronisieren.

Lichteinwirkung kann den zirkadianen Rhythmus verändern, was als „Phasenverschiebung“ bezeichnet wird. Phasenverschiebungen können die normalen Reaktionen auf den zirkadianen Rhythmus stören; zum Beispiel wird Lichtexposition während der Nacht den Schlafrhythmus über eine Phasenverschiebung beeinflussen.

Der nicht-photische Input zum SCN kommt aus anderen Regionen des Gehirns und hilft, den zirkadianen Rhythmus zu modulieren. Der SCN enthält verschiedene Serotonin (5-HT)-Rezeptoren. Der 5-HT-Input aus der Raphe des Mittelhirns hilft, die Reaktion des SCN auf Licht zu modulieren, indem er Phasenverschiebungen reguliert.

Der Nucleus intergeniculateus (IGL) enthält Neuropeptid Y (NPY) exprimierende Neuronen sowie Gamma-Aminobuttersäure (GABA) exprimierende Neuronen. Der IGL projiziert über die geniculo-hypothalamische Bahn in den SCN und induziert Phasenverschiebungen während des Tages. Die Stimulation des medialen Raphe-Kerns und des dorsalen Raphe-Kerns erhöht den Serotonin-Gehalt im SCN bzw. IGL.

SCN-Erzeugung und Kontrolle des zirkadianen Rhythmus

Der vom SCN erzeugte zirkadiane Rhythmus beruht auf einer verzögerten negativen Rückkopplung in einer zentralen transkriptionellen Rückkopplungsschleife. CLOCK/BMAL1-Dimere wirken an E-Box-Promotorregionen im Chromosom und fördern die Transkription verschiedener Regulatoren des zirkadianen Rhythmus (Uhrengene), wie z.B. verschiedener Perioden- (PER) und Cryptochrom- (CRY) Gene. Dies führt zu einem Anstieg der PER- und CRY-Proteine.

Nach einer gewissen Zeit bauen sich die PER/CRY-Dimere auf und beginnen, die Transkription ihrer eigenen Gene zu hemmen. PER und CRY werden außerdem durch Ubiquitin-Ligase-Komplexe abgebaut. Diese Veränderungen führen zu einer Abnahme von PER und CRY, wodurch die Hemmung ihrer Transkription verringert wird, so dass schließlich ein neuer Zyklus beginnt.

PER ist gleichzeitig an einer positiven Rückkopplungsschleife beteiligt, in der REV-ERBα an RORE-Promotorregionen wirkt, um die BMAL-Transkription zu hemmen. PER bindet an REV-ERBα, was die Transkription von BMAL ermöglicht, so dass mehr PER und CRY transkribiert werden können.

Die E-Box-Promotorregion ist auch für die Transkription von Clock-Control-Genen (CCG) verantwortlich und die beschriebenen Rückkopplungsschleifen sind für den 24-Stunden-Zyklus der CCG-Expression verantwortlich. CCGs kontrollieren verschiedene Aspekte der Homöostase und des Zellzyklus.

Alle Neuronen innerhalb des SCN oszillieren mit unterschiedlichen Phasen, die Zellen kombinieren ihre Ausgaben zu einem Rhythmus, der als SCN-Multi-Oszillator-Netzwerk bekannt ist. VIP-Zellen steuern die lichtinduzierte Phasenumkehr im SCN und liefern ein Kopplungssignal für die SCN-Oszillatoren. Dies hilft bei der Stabilisierung und Synchronisierung von Rhythmen zwischen einzelnen SCN-Neuronen. Auch die GABA-Signalisierung hilft, einzelne SCN-Neuronen zu synchronisieren.

Auswirkungen des zirkadianen Rhythmus auf den Körper

Der zirkadiane Rhythmus wird vom SCN an andere Teile des Gehirns weitergeleitet. Diese nachgeschalteten Signale wirken entweder auf das neuroendokrine System oder auf die präautonomen motorischen Neuronen des Hypothalamus, wodurch eine Vielzahl physiologischer Reaktionen ausgelöst wird.

Der SCN projiziert zur Zirbeldrüse, um die Melatoninsekretion zu beeinflussen, was durch die Wirkung von VIP erreicht werden kann, das die Adenylcyclase aktiviert. Dadurch wird die Konzentration von cAMP erhöht, was die N-Acetyltransferase stimuliert und die Melatoninsyntheserate steigert.

Die Melatoninausschüttung ist während der Nacht am höchsten und trägt zum Schlaf-Wach-Zyklus bei, indem sie Phasenverschiebungen verhindert, die Latenzzeit des Schlafbeginns reduziert, die Gesamtschlafzeit erhöht und die zirkadiane Erregung hemmt.

Cortisol wird von der Nebenniere sezerniert und weist einen zirkadianen Rhythmus auf. Der Cortisolspiegel ist in der Nacht am niedrigsten und erreicht am Morgen seinen Höhepunkt. Die Cortisolausschüttung wird durch die Hypothalamo-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) reguliert.

Die HPA erhält NPY-Input vom SCN, was zur Ausschüttung von adrenocorticotropen Hormonen aus den corticotropen Zellen im Hypophysenvorderlappen führt, woraufhin Cortisol aus der Nebenniere ausgeschüttet wird. Cortisol hat eine negative Rückkopplungsschleife mit der Hypophyse, in der steigende Cortisolspiegel seine Sekretion hemmen.

Der zirkadiane Rhythmus kann auch auf viele andere Aspekte der menschlichen Physiologie einwirken – einschließlich des Stoffwechsels, der Körpertemperatur und verschiedener Elemente des Immunsystems.

Zur Steuerung physiologischer Prozesse

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der SCN viele physiologische Prozesse mit dem Rhythmus steuert. Die Transkription von Uhrengenen als Reaktion auf den Tag-Nacht-Zyklus ist der Schlüssel zu allen Prozessen, die vom zirkadianen Rhythmus beeinflusst werden. Die Integration von photischen und nicht-photischen Inputs in den SCN steuern den Zyklus für den Rhythmus.

Weitere Forschungen zum SCN und den zirkadianen Rhythmen werden ein besseres und detaillierteres Verständnis dafür liefern, wie der SCN den zirkadianen Rhythmus generiert und wie andere Teile des Gehirns dies beeinflussen. Mehr Forschung wird auch zusätzliche Informationen darüber offenbaren, wie der zirkadiane Rhythmus andere Teile des Gehirns in seiner nachgeschalteten Signalgebung beeinflusst.

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Letzte Aktualisierung am 26. Februar 2019

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