Abstract
Silikose ist weltweit die häufigste Pneumokoniose, mit höherer Prävalenz und Inzidenz in Entwicklungsländern. Bis heute gibt es keine wirksame Behandlung, um das Fortschreiten der Krankheit durch Siliziumdioxid-induzierte Lungenschäden aufzuhalten oder umzukehren. Um die Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Silikose zu reduzieren, müssen erhebliche Fortschritte erzielt werden. In dieser Übersichtsarbeit haben wir die wichtigsten Wirkmechanismen hervorgehoben, die Lungenschäden durch Siliziumdioxidpartikel verursachen, und die Daten bezüglich des therapeutischen Versprechens einer zellbasierten Therapie für Silikose zusammengefasst.
1. Einleitung
Der Industrialisierungsprozess hat die berufliche Exposition von Arbeitern gegenüber atembaren Partikeln in vielen Arbeitsumgebungen stetig erhöht. Unter diesen Partikeln spielt Siliziumdioxid, oder Kieselsäure, eine wichtige Rolle bei der Belastung durch Berufskrankheiten der Atemwege. Das Einatmen von Siliziumdioxidpartikeln verursacht Silikose: eine anhaltende Entzündung mit Granulombildung, die zu einem Gewebeumbau und einer Beeinträchtigung der Lungenfunktion führt. Tuberkulose, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen und rheumatoide Arthritis sind einige häufige Komplikationen im Zusammenhang mit Silikose. Langfristige Siliziumdioxid-Exposition kann auch Lungenkrebs verursachen. Bis heute konzentriert sich das verfügbare Management der Silikose auf die Kontrolle der assoziierten Symptome und Komorbiditäten und keine Therapie stoppt oder kehrt das Fortschreiten der Krankheit um. Im Endstadium der Lungenerkrankung stirbt der Patient an Atemversagen.
In den letzten Jahrzehnten wurden viele Anstrengungen unternommen, um die Inhalation von Siliziumdioxidstaub durch Arbeiter zu verhindern; dennoch ist Silikose immer noch ein weltweites Problem der öffentlichen Gesundheit mit einer höheren Prävalenz in Entwicklungsländern . In Brasilien zeigten Holanda und Mitarbeiter eine Prävalenz von Silikose von 33 % bei Grubenarbeitern im Bundesstaat Ceará und über 4.500 Fälle von Silikose bei Goldgräbern zwischen 1978 und 1988 im Bundesstaat Minas Gerais . Derzeit geht man davon aus, dass landesweit über 6 Millionen Arbeiter täglich in verschiedenen Arbeitsbereichen Siliziumdioxid ausgesetzt sind. China meldete zwischen 1991 und 1995 mehr als 500.000 Silikosepatienten mit etwa 6.000 neuen Fällen und über 24.000 Todesfällen pro Jahr. In Indien sind 10 Millionen Arbeiter Siliziumdioxid-Staub ausgesetzt und haben ein hohes Risiko, an der Krankheit zu erkranken.
Silikose ist auch ein Problem der Arbeitsmedizin in den entwickelten Ländern. Mehr als 3 Millionen Arbeiter waren zwischen 1990 und 1993 in Europa Siliziumdioxidpartikeln ausgesetzt, davon 600.000 in Großbritannien . In den Vereinigten Staaten waren mehr als 100.000 Arbeiter Quarzstaub ausgesetzt, und zwischen 1987 und 1996 traten jährlich über 3.500 neue Fälle auf . Durch die Einführung von Schutzmaßnahmen ist die Zahl der neuen Silikosefälle und die Sterblichkeitsrate zurückgegangen. Dennoch ist Silikose immer noch unheilbar und neue Ausbrüche kommen vor, wie z. B. die Exposition von Quarzkonglomeratarbeitern in Spanien, bei der das mittlere Alter der Kohorte 33 Jahre betrug. Darüber hinaus gibt es eine wachsende Anzahl von Arbeitsumgebungen mit potenzieller Quarzstaubexposition, wie z. B. Jeans-Sandstrahlen und Quarz.
Eine zunehmende Anzahl von Artikeln hat die Wirksamkeit von entweder systemischer oder intratrachealer Verabreichung von Stammzellen in mehreren Tiermodellen von Lungenverletzungen gezeigt . Unter diesen sind die Zellen aus dem Knochenmark die am meisten untersuchten. Sie waren in der Lage, die Reepithelisierung des Lungenparenchyms zu fördern, die Immunantwort zu modulieren und das Remodeling des Gewebes zu verringern. Die Silikose hat einen einzigartigen Pathogeneseprozess, bei dem die Phagozytose und die Freisetzung von Siliziumdioxidpartikeln im Lungengewebe das Fortschreiten der Krankheit vorantreiben. Diese Übersicht beleuchtet die wichtigsten Wirkmechanismen von Siliziumdioxidstaub im alveolären Milieu und wie eine Zelltherapie Patienten mit Silikose helfen kann, indem sie die Entzündung moduliert, die Fibrose reduziert und damit die Lungenfunktion verbessert.
2. Pathogenese: Der Kreislauf der Schädigung des Lungengewebes
Kieselsäurepartikel, die den mukoziliären Abwehrmechanismus in den Atemwegen überwinden und die distalen Bereiche in der Lunge erreichen, setzen die Pathogenesekaskade in Gang. Die für den Menschen pathogensten Partikel sind solche unter 10 μm, da sie die erforderliche Aerodynamik besitzen, um Bronchiolen und Alveolen zu erreichen.
Die Silikose wird durch einen Zyklus von Phagozytose und Freisetzung dieser Partikel orchestriert, der zu Epithelschäden, Lungenumbau und einer Verringerung der Gasaustauschfläche führt. Silica-induzierte Lungenschäden treten durch fünf Hauptmechanismen auf (Abbildung 1): (1) direkte Zytotoxizität, (2) Erzeugung von reaktiven Spezies, (3) Produktion von Zytokinen und Chemokinen, (4) Fibrose und (5) Zelltod durch Apoptose .
Kieselsäurepartikel weisen eine piezoelektrische Eigenschaft auf, was bedeutet, dass die Kristalle unter einem bestimmten angewandten Druck eine elektrische Polarität annehmen. Dies verleiht dem Silicastaub die Fähigkeit, direkte Zytotoxizität zu verursachen. Die Partikel reagieren mit residenten Zellen und verursachen eine Lipidperoxidation der Membran in bronchoalveolären Zellen. Neu zerbrochene Partikel sind am zytotoxischsten, da sie im wässrigen Medium mehr freie Radikale erzeugen können, die die Plasmamembran zerstören und lysosomale Enzyme freisetzen und so Gewebeschäden verursachen.
Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und reaktive Stickstoffspezies (RNS) sind hochreaktive Chemikalien, die oft für das biologische Abwehrsystem gegen Noxen produziert werden. Die Interaktion zwischen Alveolarmakrophagen und Siliziumdioxidpartikeln verursacht jedoch einen respiratorischen Burst mit hohem Sauerstoffverbrauch, erhöhten Spiegeln der induzierbaren Stickoxid-Synthetisierung (iNOS) und der Produktion von ROS, die für die Lungenzellen schädlich ist . Unter den ROS/RNS spielt Stickstoffmonoxid eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der Silikose. Stickoxid wird aus der Umwandlung der Aminosäure L-Arginin zu L-Citrullin in Gegenwart von iNOS gebildet, das dann mit Superoxid interagiert und Peroxynitrit bildet, das Mitochondrien und DNA schädigt und mehrere Proteine inaktiviert.
Der oxidative Stress aktiviert Transkriptionsfaktoren, wie den Nuklearfaktor kappa B (NF-κB) und Aktivatorprotein 1 (AP-1) . Durch die Interaktion von Kieselsäure mit Makrophagen und Epithelzellen wird NF-κB aus dem Zytoplasma in den Zellkern verlagert, wo es an die DNA bindet und die Transkription und Translation von Genen in Gang setzt, die an entzündlichen und fibrogenen Prozessen beteiligt sind. Die Freisetzung von Zytokinen, Chemokinen, Lipidmediatoren und Wachstumsfaktoren rekrutiert polymorphkernige und mononukleäre Zellen in die Alveolarräume und um die Kieselsäurepartikel herum, die zur Bildung von Granulomen beitragen.
Leukotrien B4 ist ein Lipidmediator, den Mastzellen als Reaktion auf die Stimulation durch Kieselsäure produzieren. Das Leukotrien B4 erhöht die Menge der Neutrophilen im Entzündungsgebiet und ist auch an der Tumorentstehung beteiligt . Darüber hinaus sind das Makrophagen-Entzündungsprotein (MIP-) 1 und MIP-2 Chemokine, die die Anzahl der Makrophagen als Reaktion auf eine Silica-induzierte Lungenverletzung erhöhen . Makrophagen sind die ersten Zellen, die mit Siliziumdioxidpartikeln interagieren und diese Interaktion kann eine Reihe von extrazellulären Signalen aktivieren, die zu einer Polarisierung dieser Zellen führen . Die M1-Makrophagen sind für die antimikrobielle und entzündliche Reaktion verantwortlich, und die Zellen werden in Gegenwart von iNOS zu diesem Phänotyp polarisiert. Makrophagen polarisieren zum M2-Phänotyp als Reaktion auf Arginase, und in diesem Fall sind sie an der Entzündungsauflösung und Gewebereparaturen beteiligt.
In den Alveolarmakrophagen erkennen die Scavenger-Rezeptoren (SR-) A und MARCO (Makrophagenrezeptor mit kollagener Struktur) die Partikel und phagozytieren sie, um sie aus den Alveolen zu entfernen. Dennoch erhöht ein Knockout von MARCO die Entzündung nach Kieselsäureexposition in Mäusen, aufgrund einer erhöhten lysosomalen Membranpermeabilisierung und Inflammasom-Aktivierung . Sobald Kieselsäure das NLRP3 (NOD-like receptor, pyrin domain containing 3) Inflammasom aktiviert, kommt es zur Spaltung von Caspase-1 und zur Produktion von Zytokinen, wie Interleukin- (IL-) 18 und IL-1β .
Während der durch Kieselsäure induzierten Entzündung sezernieren Epithelzellen und Alveolarmakrophagen IL-1α bzw. IL-1β . Beide Zytokine sind an der Aktivierung von Fibroblasten und der Kollagenablagerung beteiligt. IL-1α und IL-1β sind Agonisten, während der IL-1-Rezeptorantagonist (IL-1Ra) natürlicherweise als Reaktion auf eine Entzündung auftritt und die Wirkung von IL-1 hemmen kann. Darüber hinaus erhöhen IL-1β und Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-) α die Expression von IL-6, einem weiteren Mediator, der an der Krankheitsprogression beteiligt ist.
Die erhöhte Expression von TNF-α während der Silikose führt zur Rekrutierung und Proliferation von Fibroblasten . TNF-α kann auch an den Zelltodrezeptor andocken und die Apoptosekaskade starten. Der Knockout des Fas-Liganden (FasL) in Mäusen und der Einsatz von Anti-TNF-Antikörpern konnten die Siliziumdioxid-induzierte Lungenverletzung verhindern.
Wenn Fibroblasten an die Schadensstelle rekrutiert wurden, induziert der transformierende Wachstumsfaktor (TGF-) β die Kollagenablagerung sowie eine erhöhte Elastinproduktion. Die erhöhte Expression von Metalloproteasen- (MMP-) 2 und MMP-9 und die Hemmung von Tissue Inhibitor of Metalloprotease- (TIMP-) 1 und TIMP-2 bewirken im Verlauf der Erkrankung eine Restrukturierung des Lungenparenchyms . Die verstärkte Gewebeschädigung durch Siliziumdioxidpartikel, der Abbau der extrazellulären Matrix durch MMP und die Verstärkung der konzentrischen Ablagerung von Kollagen sind für die Granulombildung und den Lungenumbau verantwortlich, der die Lungenfunktion beeinträchtigt.
Der Prozess der Apoptose ist eine Folge der mitochondrialen Dysfunktion und der erhöhten Expression von Todesrezeptoren und deren Liganden, wie FasL und TNF . Neben dem oxidativen Stress führen die Kieselsäurepartikel zu einem Verlust des mitochondrialen Membranpotentials, dem die Aktivierung von Caspase-9 und Caspase-3 und die Fragmentierung der DNA folgt. Die Zellen setzen während der Apoptose chemotaktische Faktoren frei, die neue Entzündungszellen rekrutieren und die Entzündung verstärken. Wichtig ist, dass Makrophagen, die Apoptose durchlaufen, auch Siliziumdioxidpartikel zurück in das Lungenparenchym freisetzen, wo sie erneut von anderen Makrophagen phagozytiert werden, wodurch der Zyklus der Gewebeschädigung fortgesetzt wird.
3: Still an Unmet Need
Trotz der großen Empörung über die epidemiologische Persistenz der Silikose ist in Bezug auf die Entwicklung von Behandlungsmethoden wenig erreicht worden. Die Forschung auf dem Weg zu einer zufriedenstellenden Therapie der Silikose geht viel langsamer voran als bei anderen chronischen Lungenkrankheiten. In den letzten 10 Jahren wurden nur zwei registrierte klinische Studien zur Behandlung der Silikose durchgeführt, was eine Lücke hinterlässt, die vor allem in Entwicklungsländern wie Brasilien, Indien und China gefüllt werden muss, in denen die Prävalenz der Silikose die Verfügbarkeit von Probanden für klinische Tests erleichtert.
Die Behandlung der Silikose besteht aus der Verwendung von Bronchodilatatoren/Hustenmitteln, der Vermeidung der Exposition gegenüber Reizstoffen und der genauen Überwachung auf Infektionen der Atemwege. Eine Kortikosteroidtherapie kann zur Reduzierung der Bronchitis und zur Verbesserung der Symptome als Kurzzeitbehandlung eingesetzt werden, aber ihre langfristigen positiven Auswirkungen sind nicht bewiesen; sie hat den Nachteil, dass sie das Risiko von Infektionen erhöht. Verbindungen auf Aluminiumbasis wurden ausgiebig auf ihre Fähigkeit untersucht, Siliziumdioxidpartikel zu ummanteln, wodurch die Reaktivität der Kristalle reduziert und somit das Lungengewebe geschützt wird. Trotz der guten Ergebnisse in experimentellen Modellen zeigten klinische Studien jedoch keine Wirksamkeit oder nachhaltige Effekte der Behandlung mit Aluminium beim Menschen. Polyvinyl-Pyridin-N-Oxid (PVNO), ein Polymer, das in der Lage ist, zytoprotektive Effekte in in vivo- und in vitro-Modellen der Silica-induzierten Fibrose zu fördern, wurde ebenfalls vielfach getestet. Der prophylaktische und therapeutische Einsatz von PVNO erbrachte positive Ergebnisse in Tiermodellen, hatte aber wenig Wirksamkeit beim Menschen. PVNO verzögerte das Fortschreiten der Fibrose bei Patienten in einer kleinen klinischen Studie, änderte aber das Ergebnis drei Jahre nach der Behandlung nicht und hatte in einer anderen Studie eine begrenzte therapeutische Wirkung in Abhängigkeit von Faktoren wie Alter und Schwere der Erkrankung. Ein weiteres Medikament, das zur Behandlung von Silikose getestet wurde, ist das pflanzliche Alkaloid Tetrandrin. Es wird in der chinesischen Medizin seit jeher zur Behandlung von Pneumokoniose eingesetzt, und seine therapeutische Anwendung bei Silikose wurde von der staatlichen Arzneimittelbehörde Chinas genehmigt. Tetrandrin allein und in Kombination mit anderen Medikamenten wurde an Tieren und am Menschen getestet. Allerdings werden noch robuste klinische Studien mit objektiven Kriterien benötigt, um seine klinische Wirksamkeit zu beweisen.
Aufgrund der prominenten Rolle von IL-1β in der Pathophysiologie der Silikose könnte die gezielte Beeinflussung dieses Zytokins eine interessante Behandlungsoption für Silikose sein. In experimentellen Modellen führte die Hemmung von IL-1 zu einer reduzierten Expression von TGF-β1, Kollagen I und Fibronektin in der Lunge und reduzierte auch die Fibrose und Entzündung in Nieren und Herz . Die Verwendung eines IL-1-Rezeptor-Antagonisten reduzierte auch die Fibrose und die Größe der fibrotischen Knoten in Mäusen . Ein einziger Bericht über den Einsatz des Medikaments Anakinra – einem IL-1-Rezeptor-Antagonisten – zeigte eine Verbesserung der respiratorischen Symptome und eine deutliche Verbesserung der radiologischen Bilder nach sechsmonatiger Behandlung bei einem 37-jährigen Mann.
Die Ganzlungenlavage scheint einen positiven Einfluss auf die Behandlung der Silikose zu haben, indem sie die Prognose der Patienten verbessert und die Lungeninfiltration reduziert, obwohl es keine Beweise dafür gibt, dass dieser Ansatz ausreicht, um ein Fortschreiten der Krankheit zu verhindern.
Andere Ansätze wurden in experimentellen Modellen getestet: Der Einsatz von Interferon gamma , Ascorbinsäure , Beta-Aminopropionitril , Relaxin , suppressiven Oligodeoxynukleotiden , Methylpalmitat , N-Acetyl-Cystein , Dasatinib und Nintedanib , und die Antagonisierung/Blockierung von IL-13 und IL-17A , sowie der Einsatz der Mikro-RNA miR-486-5p und die Gentherapie mit einer Kurzhaar-RNA zum Stillen von β-Catenin . Alle diese Maßnahmen zeigten im Tiermodell positive Effekte, insbesondere eine Reduktion der Lungenfibrose, wurden aber bisher nicht in klinische Studien übertragen.
Als letztes Mittel ist bei Patienten, für die es keine pharmakologischen Optionen mehr gibt, eine Lungentransplantation indiziert. Allerdings hat das Langzeitüberleben nach Transplantation eine schlechte Prognose.
4. Cell-Based Therapy: From Bench to Bedside
Die erste Knochenmarktransplantation wurde 1962 durchgeführt, um die kürzlich entdeckten hämatopoetischen Stammzellen zur Wiederherstellung der richtigen Physiologie des Knochenmarks eines Patienten zu nutzen.
Im Jahr 1981 wurden embryonale Stammzellen von Evans und Kaufman als pluripotente Zellen beschrieben, die aus der inneren Masse eines Mäuseembryos gewonnen wurden und das Paradigma für das Potenzial von Stammzellen veränderten. In jüngerer Zeit wurden Stammzellen und stammähnliche Zellen in fast allen adulten Geweben gefunden. Die Zelltransplantation wurde als eine mögliche Behandlung für mehrere Krankheiten in Betracht gezogen, aufgrund des Potenzials der Stammzellen, sich zu differenzieren und beschädigte Zellen im Zielgewebe zu ersetzen. Darüber hinaus zeigte die Zelltransplantation in mehreren Krankheitsmodellen positive Effekte unabhängig von der Homing- oder Differenzierungsfunktion der Zellen, was auf eine parakrine/endokrine Wirkung der Zellen hindeutet.
Zellbasierte Therapien haben den Vorteil, dass sie Entzündungen modulieren und gleichzeitig den Umbauprozess beeinflussen können, ohne Toxizität oder Immunsuppression zu verursachen. Diese Eigenschaften machen die Zelltherapie zu einem außerordentlich vorteilhaften Therapieansatz für fibrotische Lungenerkrankungen, einschließlich Silikose. In mehreren präklinischen Studien wurde dieser Ansatz für die Behandlung der Silikose genutzt (Tabelle 1).
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| BMDC: Knochenmark-abgeleitete Zellen; BMMC: mononukleäre Zellen aus dem Knochenmark; BMSC: Knochenmark-mesenchymale Stromazellen; HUES: humane embryonale Stammzellen; i.t.: intratracheal; i.v.: intravenös. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Die am intensivsten untersuchte adulte Zellquelle für die Zelltherapie ist das Knochenmark. Das Knochenmark enthält eine Vielzahl von Zellen in verschiedenen Stadien der Differenzierung. Unter diesen Zellen sind hämatopoetische Stammzellen von besonderer Bedeutung für ihre Fähigkeit, sich in Immunzellen zu differenzieren und die Proliferation und Aktivität von Immunzellen zu modulieren. Ungeachtet dessen könnte der im Knochenmark vorhandene Pool von Zellen, die eine primäre Rolle bei der Erhaltung, Förderung des Wachstums und des Überlebens anderer Zellen haben, ein noch größeres therapeutisches Potenzial haben. Diese Zellen werden als mesenchymale Stromazellen bezeichnet, und über ihre Stromaeigenschaften hinaus sind sie auch multipotent. Sowohl der Pool an mononukleären Zellen, der im Knochenmark vorhanden ist, als auch die Stromazellen allein haben gezeigt, dass sie eine Verbesserung bei einer Vielzahl von entzündlichen Erkrankungen bewirken. Darüber hinaus hat die Zelltherapie positive Effekte in Modellen von fibrotischen Lungenerkrankungen wie Asthma, COPD und Bleomycin-induzierter Lungenfibrose gezeigt. Klinische Studien zur Zelltherapie bei Lungenerkrankungen sind auf dem Vormarsch, und Studien wurden in Europa, Brasilien, Australien, Kanada und den Vereinigten Staaten registriert.
Im Jahr 2009 veröffentlichte unsere Gruppe die erste Arbeit, die eine zellbasierte Therapie im Mausmodell der Silikose einsetzte. Lassance et al. verwendeten eine lokale Infusion einer Population von adhärenten mononukleären Zellen (BMDC) und bewerteten die Effekte in zwei Zeitpunkten. Die Ergebnisse zeigten eine Reduktion des Entzündungsprozesses dreißig Tage nach der Behandlung und damit eine Verbesserung der Lungenfunktion; diese positiven Effekte schienen jedoch innerhalb von sechzig Tagen zu verblassen. Eine Folgeuntersuchung zu dieser Studie wurde 2013 veröffentlicht und zeigte, dass mehrere Dosen von BMDC das Fortschreiten der Krankheit verhindern. Zwei Infusionen von Knochenmarkzellen reduzierten die Entzündung (fraktionierte Fläche des Granuloms und Anzahl der Gesamt- und M1-Makrophagen), den Lungenumbau (TGF-β-Spiegel, Ablagerung von Kollagen und elastischen Fasern) und die Apoptose (Caspase-3-Spiegel und Anzahl der apoptotischen Zellen). Alle diese Effekte führen zu einer Verbesserung der Parameter der Lungenmechanik. Ein erhöhter IL-1Ra-Spiegel scheint eine Rolle bei den anhaltenden Zelltherapie-Effekten über einen längeren Zeitraum im gleichen Modell der Silikose zu spielen.
Im Jahr 2011 zeigte eine Studie mit dem gesamten Pool von aus dem Knochenmark stammenden mononukleären Zellen (BMMC) in Mäusen prophylaktische Eigenschaften auf Silika-induzierte Lungenschäden. Die systemische Infusion von BMMC reduzierte die mRNA-Expression von Caspase-3, IL-1β, IL-1α und TGF-β. Darüber hinaus konnte die therapeutische Behandlung mit BMMC in späten Stadien der Silikose die Lungenfibrose reduzieren und die Lungenfunktion verbessern, aber es gelang nicht, die Entzündung rückgängig zu machen. Eine Reduktion der Makrophagenzahl ging mit einer Expansion von T-regulatorischen Zellen einher, die die zelluläre Infiltration aufrechterhielten, allerdings zu einem anderen Entzündungsprofil wechselten . BMMC bieten die Vorteile der autologen Transplantation, die die Möglichkeit der Abstoßung minimieren und die Entnahme und Infusion am selben Tag, ohne In-vitro-Kultur-Expansion.
Diese Ergebnisse ermutigten uns, zu einer klinischen Phase I-Studie vorzustoßen, um die Sicherheit der autologen Transplantation von mononukleären Zellen aus dem Knochenmark bei silikotischen Patienten zu testen. Bei fünf Patienten wurden BMMC über eine Bronchoskopie instilliert. Bei diesen Patienten wurden bis zu einem Jahr nach der Behandlung keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Zusätzlich wurde eine frühe Steigerung der Lungenperfusion nach der Behandlung beobachtet.
Die Nachteile der Verwendung von mononukleären Zellen aus dem Knochenmark sind die Invasivität des Verfahrens – insbesondere wenn man bedenkt, dass mehrere Dosen für eine nachhaltige Wirkung erforderlich sein können – und die Variabilität der Zusammensetzung des Knochenmarks. Chronische Entzündungskrankheiten können die Proportionen der Zellpopulationen im Knochenmark beeinflussen, so dass die autologe Transplantation bei verschiedenen Patienten und Krankheitsstadien möglicherweise heterogen ist.
Als Alternative dazu könnten mesenchymale Zellen eine interessante Option für die Zelltherapie bei Silikose darstellen. Zhao und Mitarbeiter zeigten, dass aus dem Knochenmark stammende mesenchymale Zellen (BMSC) die Verbesserung von Fibrose und Entzündung in einem Rattenmodell der Silikose fördern, mit möglicherweise ähnlichen Mechanismen wie bei der BMMC-Therapie: Unterdrückung der IL1-Signalisierung durch IL1-Ra und Verringerung der TNF-α-Expression.
Kürzlich wurden Ergebnisse einer klinischen Studie mit mesenchymalen Stromazellen und einer genetisch veränderten Kultur von mesenchymalen Zellen veröffentlicht. In dieser Studie verursachte die Verabreichung von MSC keine Nebenwirkungen, und nach sechs Monaten deutet die Oxyhämoglobinsättigung im Blut der Patienten auf eine Verbesserung des Gasaustauschs in der Lunge hin. Bei einigen der Patienten wurde auch eine Abnahme der Anzahl der Siliziumdioxid-Knötchen beobachtet.
Eine andere Sichtweise auf die Wirkmechanismen der mesenchymalen Zelltherapie bei Siliziumdioxid-induzierter Lungenfibrose wurde 2014 von Choi et al. vorgeschlagen. Die Autoren schlagen vor, dass extrazelluläre Vesikel, die von BMSC freigesetzt werden, Vektoren der therapeutischen Wirkung sind und als eigenständige Behandlung verwendet werden könnten.
Außerdem wurde die Zelltherapie mit embryonalen Zellen als Bioengineering-Ansatz für die Rekonstitution von verletztem Epithel in einem Modell der Silica-induzierten Verletzung untersucht und war in der Lage, Fibrose zu verhindern und die Mortalität zu verringern.
5. Schlussfolgerung
In Anbetracht des Mangels an effektiven therapeutischen Interventionen bei Silikose stellt die zellbasierte Therapie eine vielversprechende Behandlung der Silikose dar. Zu den Schlüsseleffekten dieser Therapie gehören die Verringerung schädlicher proinflammatorischer und profibrotischer Prozesse, die Reduktion der Apoptose und die Verbesserung der Reparatur nach Lungenschäden. Diese positiven Effekte scheinen unabhängig von der Zelltransplantation zu sein, sondern sind auf parakrine/endokrine Wirkungen zurückzuführen (z. B. Sekretion von entzündungshemmenden und antifibrotischen Mediatoren und extrazellulären Vesikeln). In Anbetracht des breiten Spektrums an Zelltherapie-Optionen können die Optimierung von Zelltherapie-Protokollen und Fortschritte in klinischen Studien zu einem wichtigen Durchbruch für die Behandlung der von dieser hartnäckigen Krankheit betroffenen Patienten führen.
Disclosure
Die Geldgeber haben keine Rolle bei der Entscheidung zur Veröffentlichung oder bei der Erstellung der Arbeit gespielt.
Conflict of Interests
Die Autoren erklären keine Interessenkonflikte.
Beitrag der Autoren
Miquéias Lopes-Pacheco und Elga Bandeira haben den gleichen Beitrag zu dieser Arbeit geleistet.
Danksagungen
Der brasilianische Rat für wissenschaftliche und technologische Entwicklung (CNPq), die Koordination für die Verbesserung des höheren Personals (CAPES) und die Carlos Chagas Filho Rio de Janeiro State Research Foundation (FAPERJ) unterstützten diese Arbeit.