Klinische Merkmale: Die Zellweger-Spektrum-Störung (ZSD) ist ein phänotypisches Kontinuum, das von schwer bis leicht reicht. Während in der Vergangenheit einzelne Phänotypen (z.B. Zellweger-Syndrom , neonatale Adrenoleukodystrophie und infantile Refsum-Krankheit ) beschrieben wurden, bevor die biochemischen und molekularen Grundlagen dieses Spektrums vollständig geklärt waren, wird der Begriff „ZSD“ heute verwendet, um alle Individuen mit einem Defekt in einem der ZSD-PEX-Gene unabhängig vom Phänotyp zu bezeichnen.

Individuen mit ZSD werden in der Regel in der Neugeborenenperiode oder später in der Kindheit klinisch auffällig. Betroffene Neugeborene sind hypoton und ernähren sich schlecht. Sie haben ein auffälliges Gesicht, angeborene Fehlbildungen (neuronale Migrationsdefekte, die mit neonatalen Anfällen, Nierenzysten und knöchernen Verkrümmungen der Patella und der langen Knochen einhergehen) und eine Lebererkrankung, die schwerwiegend sein kann. Säuglinge mit schwerer ZSD sind erheblich beeinträchtigt und sterben typischerweise im ersten Lebensjahr, nachdem sie in der Regel keine Entwicklungsfortschritte gemacht haben.

Personen mit mittelschwerer/milder ZSD haben keine angeborenen Fehlbildungen, sondern eine fortschreitende Peroxisomendysfunktion, die sich in Form von sensorischem Verlust (sekundär zu Netzhautdystrophie und sensorineuralem Hörverlust), neurologischer Beteiligung (Ataxie, Polyneuropathie und Leukodystrophie), Leberdysfunktion, Nebenniereninsuffizienz und renalen Oxalatsteinen manifestieren kann. Während Hypotonie und Entwicklungsverzögerungen typisch sind, kann der Intellekt normal sein. Einige haben eine Osteopenie; fast alle haben eine Amelogenesis imperfecta im Bereich der Backenzähne.

Diagnose/Testung: Die Diagnose von ZSD wird bei einem Probanden mit den oben genannten suggestiven klinischen und biochemischen Befunden durch den Nachweis biallelischer pathogener Varianten in einem der 13 bekannten ZSD-PEX-Gene gestellt. Eine PEX6-Variante, p.Arg860Trp, wurde im heterozygoten Zustand mit ZSD assoziiert, und zwar aufgrund eines allelischen Expressionsungleichgewichts in Abhängigkeit vom allelischen Hintergrund.

Management: Behandlung der Manifestationen: Der Schwerpunkt liegt auf der symptomatischen Therapie und kann Gastrostomie zur Versorgung mit ausreichenden Kalorien, Hörgeräte, Kataraktentfernung, Brillen zur Korrektur von Refraktionsfehlern, Supplementierung von fettlöslichen Vitaminen und Cholsäure-Supplementierung umfassen; Varizen können mit Sklerosierungstherapien behandelt werden; Antiepileptika, Frühinterventionsdienste für Entwicklungsverzögerung und geistige Behinderung; Nebennierenersatztherapie; Vitamin-D-Supplementierung und Erwägung von Bisphosphonaten bei Osteopenie; Behandlung wie beim Zahnarzt für Ameliogenesis imperfecta. Die unterstützende Behandlung von Nierenoxalatsteinen umfasste Hydratation, Lithotripsie und chirurgische Eingriffe. Jährliche Impfungen gegen Influenza und Respiratorische Synzytialviren sollten durchgeführt werden.

Überwachung: Wachstum und Ernährung sollten bei jedem Besuch beurteilt werden. Jährliche audiologische und ophthalmologische Untersuchungen; jährliche Überwachung der Leberfunktion und der Gerinnungsfaktoren sowie Ultraschall und/oder Fibroscan zur Beurteilung der Leberarchitektur; Überwachung auf Veränderungen der Anfallsaktivität; MRT des Kopfes zur Beurteilung von Veränderungen der weißen Substanz, die Veränderungen der kognitiven und/oder motorischen Fähigkeiten erklären könnten; Überwachung des Entwicklungsfortschritts und des Bildungsbedarfs; ACTH- und Cortisolspiegel im Alter von einem Jahr und danach jährlich. Zahnärztliche Untersuchungen alle sechs Monate. Jährliche Untersuchung des Oxalat-Kreatinin-Verhältnisses im Urin unter Berücksichtigung der Nierenbildgebung, wenn eine Leberbildgebung durchgeführt wird. Beurteilung der Bedürfnisse der Familie bei jedem Besuch.

Genetische Beratung: ZSD wird typischerweise autosomal rezessiv vererbt (eine PEX6-Variante, p.Arg860Trp, wurde mit ZSD im heterozygoten Zustand in Verbindung gebracht). Bei der Empfängnis hat jedes Geschwisterkind eines Individuums mit biallelischen ZSD-verursachenden pathogenen Varianten eine 25 %ige Chance, betroffen zu sein, eine 50 %ige Chance, ein asymptomatischer Träger zu sein, und eine 25 %ige Chance, nicht betroffen und kein Träger zu sein. Ein Trägertest für gefährdete Verwandte ist möglich, wenn die pathogenen Varianten bei einem betroffenen Familienmitglied identifiziert wurden. Pränatale Tests für eine Schwangerschaft mit erhöhtem Risiko sind durch DNA-Tests möglich, wenn beide ZSD-bezogenen pathogenen Varianten bei einem betroffenen Familienmitglied identifiziert wurden, oder durch biochemische Tests, wenn die biochemischen Defekte in kultivierten Fibroblasten eines betroffenen Familienmitglieds bestätigt wurden.