DISCUSSÃO
Intolerância ao exercício e mioglobulinúria recorrente são as características habituais do grupo heterogéneo de doenças musculares genéticas com deficiência subjacente na produção de energia decorrente de uma grande variedade de defeitos metabólicos, incluindo defeitos no metabolismo dos carboidratos (perturbações glicolíticas/glicogénicas); metabolismo dos ácidos gordos (deficiência de β- enzimas de oxidação, síndromes de deficiência de carnitina e defeitos de transporte de ácidos gordos); e vias de transporte de electrões (defeitos mitocondriais; fig. 1). As características clínicas destas miopatias metabólicas podem variar com a idade de apresentação. Os defeitos de produção de energia celular nos recém-nascidos e bebés dão frequentemente origem a graves perturbações multi-sistemas, enquanto que a doença do adulto está normalmente restrita aos músculos.
Para as perturbações do metabolismo dos ácidos gordos, a deficiência de palmitoyltransferase de carnitina (CPT) II é o defeito mais comum, bem como a causa metabólica mais comum da rabdomiólise recorrente. As características clínicas do doente sugeriam uma perturbação do metabolismo dos ácidos gordos, mas os ensaios bioquímicos subsequentes indicavam a presença da deficiência mais rara de VLCAD.
deficiência de VLCAD é uma perturbação genética do ácido gordo mitocondrial β-oxidação, resultando num defeito de oxidação dos ácidos gordos de cadeia longa. Após jejum prolongado, o corpo passa dos hidratos de carbono para os ácidos gordos para a produção de energia. Na deficiência de VLCAD, devido à incapacidade de utilizar ácidos gordos de cadeia longa, o jejum prolongado e o esforço excessivo predispõem o doente à descompensação metabólica aguda, hipoglicémia hipocondrial, cardiomiopatia e rabdomiólise 1.
A enzima VLCAD foi descoberta pela primeira vez por Izai et al. 2 em 1992. A herança desta doença é autossomal recessiva. A frequência exacta da deficiência da enzima na população não é conhecida, mas, num programa-piloto de rastreio em massa de recém-nascidos a incidência de defeitos de oxidação de ácidos gordos, incluindo deficiências de cadeia curta, cadeia média e cadeia muito longa de acilgenase de acilgenase, foi encontrada aproximadamente uma em 12.000 3.
O fenótipo da deficiência de VLCAD é heterogéneo e pode ser classificado clinicamente em três formas: 1) no recém-nascido com hipoglicémia hipocetótica, disfunção hepática e cardiomiopatia; 2) mais tarde na infância ou infância com episódios de hipoglicémia hipocetótica e disfunção hepática; e 3) em adolescentes ou adultos com rabdomiólise recorrente. A maioria dos pacientes tem a forma grave na infância, caracterizada por cardiomiopatia com início precoce e maus resultados. Nos doentes afectados, como resultado da incapacidade de metabolizar ácidos gordos e gerar corpos cetónicos, desenvolve-se hipoglicemia hipocetótica quando as reservas de glicose e glicogénio se esgotam. O doente do presente estudo pertence ao tipo de adulto raro com rabdomiólise após esforço e sem hipoglicémia 4, 5. Os indivíduos afectados apresentam tipicamente fraqueza muscular ou urina de cor escura após um exercício vigoroso. Para o doente actual, as causas comuns de rabdomiólise foram excluídas, incluindo lesão muscular, septicemia, drogas, toxinas e miopatias inflamatórias. A biopsia muscular foi não-diagnóstica, mostrando características miopáticas menores não específicas, com colorações normais de citocromo oxidase e miofosforilase, e sem morfologia organelar anormal em microscopia electrónica. O lactato em jejum era normal. Consequentemente, suspeitou-se de uma perturbação do metabolismo dos ácidos gordos, dado o historial de dores musculares recorrentes (rabdomiólise) e urina escura (mioglobinúria) após esforço prolongado ou jejum.
A abordagem diagnóstica inicial para a miopatia metabólica num doente agudamente doente é a determinação dos ácidos dicarboxílicos urinários. O padrão no doente era compatível com um defeito de oxidação do ácido gordo β. O padrão de acilcarnitina no sangue ajuda subsequentemente a diferenciar o subtipo de β- defeito de oxidação. No presente caso, os resultados bioquímicos do soro e da urina foram altamente sugestivos de deficiência de VLCAD. Ensaios enzimáticos em fibroblastos cultivados e análise mutacional genética confirmaram o diagnóstico. O gene defeituoso do VLCAD foi localizado no braço curto do cromossoma 17 entre as bandas P11.2 e P11.13105 6. A base molecular da deficiência do VLCAD é muito diversa com >80 mutações relatadas na literatura 7, 8.
Fraqueza do músculo ao grau de insuficiência respiratória é incomum em doentes com rabdomiólise. Tem sido descrita em alguns pacientes com deficiência de CPT II, mas a insuficiência respiratória não foi previamente descrita em pacientes com deficiência de VLCAD. Este parece ser o primeiro relato desta doença que se apresenta como insuficiência respiratória hipercápnica aguda. A apresentação tardia do doente ao hospital pode ter sido responsável pela sua ocorrência. Os dados da função pulmonar obtidos quando o paciente tinha recuperado completamente do episódio agudo demonstraram descobertas típicas de fraqueza muscular respiratória. Isto fornece a primeira evidência da presença de fraqueza muscular respiratória subclínica crónica num paciente com defeito do metabolismo dos ácidos gordos. Este caso é também a primeira deficiência de VLCAD relatada na literatura de um paciente chinês. Com um alto índice de suspeita e apoiado por análises bioquímicas, enzimáticas e mutacionais adequadas, os autores actuais acreditam que mais casos serão identificados no futuro.
Em conclusão, defeitos genéticos de ácido gordo β-oxidação deve ser considerada quando um paciente adolescente ou adulto apresenta insuficiência respiratória aguda inexplicável, dor muscular e rabdomiólise, que é induzida por exercício prolongado e jejum.