As convulsões são manifestações paroxísmicas das propriedades eléctricas do córtex cerebral. Uma convulsão resulta quando ocorre um súbito desequilíbrio entre as forças excitatórias e inibitórias dentro da rede de neurónios corticais a favor de uma súbita excitação em rede.

O cérebro está envolvido em quase todas as funções corporais, incluindo as funções corticais superiores. Se a rede cortical afectada estiver no córtex visual, as manifestações clínicas são fenómenos visuais. Outras áreas afectadas do córtex primário dão origem a manifestações sensoriais, gustativas, ou motoras. O fenómeno psíquico do déjà-vu ocorre quando o lobo temporal está envolvido.

A fisiopatologia das convulsões de início de crise difere dos mecanismos subjacentes às convulsões de início de crise generalizada. Em geral, a excitabilidade celular é aumentada, mas os mecanismos de sincronização parecem diferir substancialmente entre estes 2 tipos de convulsões e são, portanto, discutidos separadamente. Para uma revisão, ver o livro de epilepsia de Rho, Sankar, e Cavazos. Para uma revisão mais recente, ver Kramer e Cash.

Patofisiologia das convulsões focais

O selo electroencefalográfico (EEG) das convulsões focais é o espigão de epilepsia interictal focal ou onda aguda. O correlato neurofisiológico celular de uma descarga de epileptiformes focais interictais em neurónios corticais únicos é o deslocamento de despolarização paroxística (PDS).

O PDS é caracterizado por uma despolarização prolongada dependente do cálcio que resulta em múltiplos potenciais de acção mediados pelo sódio durante a fase de despolarização, e é seguido por uma pós-hiperpolarização proeminente, que é um potencial de membrana hiperpolarizada para além do potencial de repouso da linha de base. Os canais de potássio dependentes do cálcio medeiam principalmente a fase de pós-hiperpolarização. Quando múltiplos neurónios disparam PDS de forma síncrona, o registo do campo extracelular mostra um pico intericcional.

Se o número de neurónios descarregados for superior a vários milhões, podem normalmente ser registados com eléctrodos EEG de couro cabeludo. Os cálculos mostram que os espigões interictais precisam de se espalhar a cerca de 6 cm2 de córtex cerebral antes de poderem ser detectados com eléctrodos de couro cabeludo.

Factores transversais podem estar associados à transição de um espigão interictal para uma convulsão epiléptica. O espigão tem de recrutar mais tecido neural para se tornar uma convulsão. Quando qualquer dos mecanismos subjacentes a uma crise aguda se torna uma alteração permanente, a pessoa presumivelmente desenvolve uma propensão para crises recorrentes (ou seja, epilepsia).

Os seguintes mecanismos (discutidos abaixo) podem coexistir em diferentes combinações para causar convulsões focais:

• Inibição diminuída

• Ativação efectiva da gama–neurónios do ácido aminobutírico (GABA)

Activação aumentada

Se os mecanismos que levam a um aumento líquido da excitabilidade se tornarem alterações permanentes, os pacientes podem desenvolver epilepsia de início de epilepsia focalizada farmacologicamente intratável.

Os medicamentos actualmente disponíveis foram analisados utilizando modelos agudos de convulsões focais ou de convulsões generalizadas. No uso clínico, estes agentes são mais eficazes no bloqueio da propagação de uma convulsão (ou seja, propagação do foco epiléptico para as convulsões tónico-clónicas secundárias generalizadas). Uma maior compreensão dos mecanismos que aumentam permanentemente a excitabilidade da rede pode levar ao desenvolvimento de verdadeiros medicamentos antiepilépticos que alteram a história natural da epilepsia.

Inibição diminuída

A libertação de GABA do terminal interneuronal inibe o neurónio pós-sináptico por meio de 2 mecanismos: (1) indução directa de um potencial pós-sináptico inibitório (IPSP), que uma corrente de cloreto GABA-A tipicamente medeia, e (2) inibição indirecta da libertação do neurotransmissor excitatório na projecção pré-sináptica aferente, tipicamente com uma corrente de potássio GABA-B. Alterações ou mutações nas diferentes subunidades dos canais de cloreto ou potássio ou nas moléculas que regulam a sua função podem afectar o limiar de convulsão ou a propensão para convulsões recorrentes.

Mecanismos que levam à diminuição da inibição incluem o seguinte:

• Inibição GABA-A negativa

• GABA-Defectivo-Inibição B

• Ativação efetiva de neurônios GABA

• Bopagem intracelular negativa de cálcio

GABA-normal-Uma função inibitória

GABA é o principal neurotransmissor inibitório no cérebro, e liga-se principalmente a 2 classes principais de receptores: GABA-A e GABA-B. Os receptores GABA-A são acoplados a canais de cloreto (ânion negativo), e são um dos principais alvos modulados pelos agentes anticonvulsivos que estão actualmente em uso clínico.

O potencial de reversão do cloreto é de cerca de 70 mV negativos. A contribuição dos canais de cloreto durante o potencial de repouso nos neurónios é mínima, porque o potencial de repouso típico é próximo dos -70 mV, e por isso não existe uma força electromotriz significativa para o fluxo líquido de cloreto. Contudo, as correntes de cloro tornam-se mais importantes em potenciais de membrana mais despolarizados.

Estes canais tornam difícil atingir o potencial limiar de membrana necessário para um potencial de acção. A influência das correntes de cloro no potencial neuronal da membrana aumenta à medida que o neurónio se torna mais despolarizado pela soma dos potenciais pós-sinápticos excitatórios (EPSPs). Desta forma, as correntes de cloro tornam-se outra força que deve ser ultrapassada para disparar um potencial de acção, diminuindo a excitabilidade.

Propriedades dos canais de cloro associados ao receptor GABA-A são muitas vezes clinicamente moduladas utilizando benzodiazepinas (por exemplo, diazepam, lorazepam, clonazepam), barbitúricos (por exemplo, fenobarbital, pentobarbital), ou topiramato. As benzodiazepinas aumentam a frequência das aberturas dos canais de cloro, enquanto que os barbitúricos aumentam a duração das aberturas destes canais. O topiramato também aumenta a frequência das aberturas dos canais, mas liga-se a um local diferente do local do receptor de benzodiazepina.

Alterações no estado normal dos canais de cloro podem aumentar a permeabilidade da membrana e a condutividade dos iões de cloro. No final, o comportamento de todos os canais individuais de cloro soma-se para formar uma grande corrente hiperpolarizante mediada por cloro que contrabalança as correntes despolarizantes criadas pela soma dos EPSPs induzidos pela activação da entrada excitatória.

Os EPSPs são a principal forma de comunicação entre neurónios, e a libertação do glutamato do aminoácido excitatório do elemento pré-sináptico medeia os EPSPs. Três receptores principais medeiam o efeito do glutamato no neurónio pós-sináptico: ácido N -metil-D-aspártico (NMDA), ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazole propiónico (AMPA)/cinato, e metabotrópico. Estes são acoplados por meio de diferentes mecanismos a vários canais despolarizantes.

IPSPs temperam os efeitos dos EPSPs. Os IPSPs são mediados principalmente pela libertação de GABA na fenda sináptica com activação pós-sináptica dos receptores GABA-A.

Todos os canais do sistema nervoso estão sujeitos a modulação por vários mecanismos, tais como a fosforilação e, possivelmente, uma alteração na conformação tridimensional de uma proteína no canal. O canal do cloreto tem vários sítios de fosforilação, um dos quais o topiramato parece modular. A fosforilação deste canal induz uma mudança no comportamento electrofisiológico normal, com um aumento da frequência de aberturas do canal, mas apenas para certos canais de cloreto.

Cada canal tem uma estrutura multimérica com várias subunidades de diferentes tipos. Os canais de cloro não são excepção; têm uma estrutura pentamericana. As subunidades são constituídas por proteínas molecularmente relacionadas mas diferentes.

A heterogeneidade das respostas electrofisiológicas dos diferentes receptores GABA-A resulta de diferentes combinações das subunidades. Nos mamíferos, existem pelo menos 6 subunidades alfa e 3 subunidades beta e gama para o complexo receptor GABA-A. Um complexo receptor GABA-A completo (que, neste caso, é o próprio canal de cloro) é formado a partir de 1 gamma, 2 alfa, e 2 subunidades beta. O número de combinações possíveis das subunidades conhecidas é quase 1000, mas na prática, apenas cerca de 20 destas combinações foram encontradas no cérebro normal dos mamíferos.

Inibição de GABA-A com efeito

algumas epilepsia podem envolver mutações ou falta de expressão das diferentes subunidades do complexo receptor GABA-A, as moléculas que governam a sua montagem, ou as moléculas que modulam as suas propriedades eléctricas. Por exemplo, os neurónios hipocampais piramidais podem não ser capazes de montar receptores alfa 5 beta 3 gama 3 devido à eliminação do cromossoma 15 (ou seja, síndrome de Angelman).

Alterações na distribuição das subunidades do complexo receptor GABA-A foram demonstradas em vários modelos animais de epilepsia de início focal, tais como os modelos de tratamento eléctrico, tratamento químico, e pilocarpina. No modelo de pilocarpina, foram observadas concentrações diminuídas de mRNA para a subunidade alfa 5 dos interneurónios sobreviventes na região CA1 do hipocampo do rato.

Inibição de GABA-Befectiva

O receptor GABA-B é acoplado a canais de potássio, formando uma corrente que tem uma duração de acção relativamente longa em comparação com a corrente de cloreto evocada pela activação do receptor GABA-A. Devido à longa duração de acção, pensa-se que as alterações no receptor GABA-B possam desempenhar um papel importante na transição entre a anomalia interictal e um evento ictal (ou seja, convulsão do início da acção). A estrutura molecular do complexo receptor GABA-B consiste em 2 subunidades com 7 domínios transmembrana cada.

proteínas G, um segundo sistema de mensageiro, acoplamento mediato ao canal de potássio, explicando a latência e a longa duração da resposta. Em muitos casos, os receptores GABA-B estão localizados no elemento pré-sináptico de uma projecção excitatória.

Activação efectiva dos neurónios GABA

Neurónios GABA são activados por meio de projecções feedforward e feedback dos neurónios excitatórios. Estes 2 tipos de inibição numa rede neuronal são definidos com base no tempo de activação do neurónio GABAergic em relação ao da saída neuronal principal da rede, como visto com a célula hipocampal piramidal CA1.

Na inibição feedforward, as células GABAergic recebem uma projecção colateral da projecção principal aferente que activa os neurónios CA1, nomeadamente, os eixos colaterais Schaffer dos neurónios piramidais CA3. Esta projecção de avanço activa o soma dos neurónios GABAergic antes ou simultaneamente com a activação dos dendritos apicais dos neurónios piramidais CA1.

A activação dos neurónios GABAergic resulta num IPSP que inibe o soma ou o axônio hillock dos neurónios piramidais CA1 quase simultaneamente com a propagação passiva do potencial excitatório (isto é, EPSP) dos dendritos apicais para o hillock axonal. A projecção feedforward inicia assim o sistema inibitório de uma forma que lhe permite inibir, atempadamente, a despolarização da célula piramidal e a queima de um potencial de acção.

Inibição da alimentação é outro sistema que permite às células GABAergicas controlar a queima repetitiva nos neurónios principais, tais como as células piramidais, e inibir as células piramidais circundantes. As colaterais recorrentes dos neurónios piramidais activam os neurónios GABAergic depois dos neurónios piramidais dispararem um potencial de acção.

Provas experimentais indicaram que algum outro tipo de interneurónio pode ser um portão entre os neurónios principais e os neurónios GABAergic. No giro dentado, as células musculares da região polimórfica hilar parecem ter um tom inibitório e activam os neurónios GABAergic. As células musgosas recebem tanto feedback como activação feedforward, que transmitem aos neurónios GABAergic.

Em determinadas circunstâncias, as células musgosas parecem altamente vulneráveis à perda neuronal relacionada com convulsões. Após a perda de algumas das células musgosas, a activação dos neurónios GABAergic é prejudicada.

A reorganização sináptica é uma forma de plasticidade cerebral induzida pela perda neuronal, talvez desencadeada pela perda das ligações sinápticas do neurónio moribundo, um processo chamado de desafferentação. A formação de novos circuitos germinados inclui células excitatórias e inibitórias, e ambas as formas de germinação têm sido demonstradas em muitos modelos animais de epilepsia de início focal e em humanos com epilepsia de lóbulo temporal intratável.

A maior parte das tentativas iniciais de germinação hipocampal são provavelmente tentativas de restaurar a inibição. À medida que a epilepsia progride, contudo, o número esmagador de contactos sinápticos germinados ocorre com alvos excitatórios, criando circuitos excitatórios recorrentes que alteram permanentemente o equilíbrio entre o tom excitatório e inibitório na rede hipocampal.

Tampão intracelular de cálcio

Em roedores, as crises recorrentes induzidas por uma variedade de métodos resultam num padrão de perda de interneurões na região polimórfica hilar, com perda notável dos neurónios que carecem das proteínas de ligação ao cálcio parvalbumina e calbindina. Em secções hipocampais de rato, estes interneurónios demonstram uma incapacidade progressiva de manter um potencial de membrana de repouso hiperpolarizado; eventualmente, os interneurónios morrem.

Numa experiência, os investigadores utilizaram microelectrodos contendo o quelante de cálcio BAPTA e demonstraram a inversão da deterioração do potencial da membrana, uma vez que o quelante de cálcio foi autorizado a difundir-se no interneurão. Estas descobertas mostraram o papel crítico de concentrações adequadas de proteínas de ligação ao cálcio para a sobrevivência neuronal em cenários com aumentos sustentados de cálcio intracelular, tais como em estado epilepticus e outros insultos cerebrais. Este mecanismo pode contribuir para a intractabilidade médica em alguns doentes com epilepsia.

A vulnerabilidade dos interneurónios à hipoxia e outros insultos também está correlacionada com a presença relativa destas proteínas de ligação ao cálcio. A perda prematura de interneurónios altera o controlo inibitório sobre a rede neuronal local em favor da excitação da rede. Este efeito pode explicar, por exemplo, porque 2 pacientes que têm um evento semelhante (isto é, simples convulsão febril) podem ter resultados notavelmente diferentes; isto é, um pode ter um desenvolvimento completamente normal, e o outro pode ter uma epilepsia focal intratável após alguns anos.

Ativação aumentada

Mecanismos que levam ao aumento da excitação incluem o seguinte:

• Ativação aumentada de receptores NMDA

Sincronia aumentada entre neurónios devido a interacções efápticas

• Increased sincronia e/ou activação devido a colaterais excitatórios recorrentes

Ativação sem fios dos receptores NMDA

Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro. A libertação de glutamato causa um EPSP no neurónio pós-sináptico através da activação dos receptores glutaminérgicos AMPA/kainate e NMDA e do receptor metabótropo.

Neurotransmissão rápida é conseguida com a activação dos 2 primeiros tipos de receptores. O receptor metabótropo altera a excitabilidade celular por meio de um sistema de segundo mensageiro com início posterior, mas com uma duração prolongada. A principal diferença funcional entre os 2 receptores rápidos é que o receptor AMPA/kainate abre canais que permitem principalmente a passagem de cátions monovalentes (isto é, sódio e potássio), enquanto que o tipo NMDA é acoplado a canais que também permitem a passagem de cátions divalentes (isto é, cálcio).

Cálcio é um catalisador de muitas reacções intracelulares que levam a alterações na fosforilação e expressão genética. Assim, é em si mesmo um sistema de segundo mensageiro. Presume-se geralmente que os receptores NMDA estão associados à aprendizagem e à memória. A activação dos receptores NMDA é aumentada em vários modelos animais de epilepsia, tais como kindling, ácido kainico, pilocarpina, e outros modelos de epilepsia de início focal.

p>alguns pacientes com epilepsia podem ter uma predisposição herdada para uma activação rápida ou duradoura dos canais NMDA que altera o seu limiar de convulsões. Outras alterações possíveis incluem a capacidade das proteínas intracelulares para tampão de cálcio, aumentando a vulnerabilidade dos neurónios a qualquer tipo de lesão que de outra forma não resultaria na morte neuronal.

Sincronia entre neurónios causada por interacções efápticas

Campos eléctricos criados pela activação síncrona de neurónios piramidais em estruturas laminares, tais como o hipocampo, podem aumentar ainda mais a excitabilidade dos neurónios vizinhos por interacções não-sinápticas (ou seja, efápticas). Alterações nas concentrações iónicas extracelulares de potássio e cálcio são outra possível interacção não-sináptica, tal como o aumento do acoplamento dos neurónios devido ao aumento permanente da disponibilidade funcional das junções de fendas. Este último pode ser um mecanismo que predispõe a convulsões ou estado de epilepsia.

Sincronia e/ou activação de colaterais excitatórios recorrentes

Estudos neuropatológicos de pacientes com epilepsia de início intra-ocelular detectaram anomalias frequentes no sistema límbico, particularmente na formação hipocampal. Uma lesão comum é a esclerose hipocampal, que consiste num padrão de gliose e perda neuronal que afecta principalmente a região polimórfica hilar e a região piramidal CA1. Estas alterações estão associadas a uma relativa escassez da região piramidal CA2 e a uma gravidade intermédia da lesão na região piramidal CA3 e neurónios de grânulos dentados.

A esclerose hipocampal proeminente é encontrada em cerca de dois terços dos doentes com epilepsia intra-esquelética do lóbulo temporal. Modelos animais de estatuto epiléptico reproduziram este padrão de lesão; contudo, animais com mais de 100 breves convulsões induzidas por convulsões de lóbulo temporal tiveram um padrão semelhante, sugerindo que as convulsões repetidas do lobo temporal podem contribuir para o desenvolvimento da esclerose hipocampal.

Mais subtil e aparentemente mais comum que a esclerose hipocampal é a brotação de fibras musculares. As fibras musgosas são os axónios dos neurónios de grânulos dentados, e projectam-se tipicamente na região polimórfica hilar e em direcção aos neurónios piramidais CA3. Como os neurónios na região polimórfica hilar se perdem progressivamente, as suas projecções sinápticas para os neurónios de grânulos dentários degeneram.

Denervação resultante da perda da projecção hilar induz a germinação dos axónios de fibras musgosas vizinhos. A consequência líquida deste fenómeno é a formação de colaterais excitatórios recorrentes, que aumentam o impulso excitatório líquido dos neurónios de grânulos dentários.

Colaterais excitatórios recorrentes têm sido demonstrados na epilepsia do lobo temporal humano e em todos os modelos animais de epilepsia intratável de início focal. O efeito da proliferação de fibras musculares no circuito hipocampal foi confirmado em modelos computadorizados do hipocampo epiléptico. Outras vias neurais no hipocampo, tais como a projecção do CA1 para o subiculum, também foram remodeladas no cérebro epiléptico.

Para leitura posterior, uma revisão de Mastrangelo e Leuzzi aborda como os genes levam a um fenótipo epiléptico para as encefalopatias da tenra idade.

Patofisiologia das convulsões generalizadas

O exemplo mais compreendido dos mecanismos fisiopatológicos das convulsões generalizadas é a interacção tálamo-cortical que pode estar na base das típicas convulsões de ausência. O circuito talamocortical tem ritmos oscilatórios normais, com períodos de excitação relativamente maiores e períodos de inibição relativamente maiores. Gera as oscilações observadas nos fusos do sono. O circuito talamocortical inclui os neurónios piramidais do neocórtex, os neurónios relé talâmico, e os neurónios no núcleo reticular do tálamo (NRT).

Ritmos talamocorticais abrigados podem resultar em convulsões primárias generalizadas. Os neurónios relé de tálamo recebem entradas ascendentes da medula espinal e projectam-se para os neurónios neocorticais piramidais. As vias colinérgicas a partir do antebraço e as vias ascendentes serotonérgicas, noradrenérgicas, e colinérgicas do tronco cerebral regulam de forma proeminente este circuito.

Os neurónios de relé talâmico podem ter oscilações no potencial da membrana de repouso, o que aumenta a probabilidade de activação síncrona do neurónio neocortical piramidal durante a despolarização e diminui significativamente a probabilidade de activação neocortical durante a hiperpolarização relativa. A chave para estas oscilações é o canal transitório de cálcio de baixo limiar, também conhecido como corrente T-cálcio.

Em estudos com animais, as entradas inibitórias do NRT controlam a actividade dos neurónios relé talâmicos. Os neurónios NRT são inibitórios e contêm GABA como o seu principal neurotransmissor. Eles regulam a activação dos canais de cálcio T nos neurónios relé talâmicos, porque esses canais devem ser desactivados para abrir transitoriamente.

Os canais de cálcio T têm 3 estados funcionais: aberto, fechado, e inactivado. O cálcio entra nas células quando os canais T-calcium são abertos. Imediatamente após o fecho, o canal não pode voltar a abrir até atingir um estado de inactivação.

Os neurónios relé talâmicos têm receptores GABA-B no corpo celular e recebem activação tónica por GABA libertada da projecção do NRT para o neurónio relé talâmico. O resultado é uma hiperpolarização que muda os canais T-cálcio do estado inactivo para o estado fechado, que está pronto para activação quando necessário. A mudança para o estado fechado permite a abertura síncrona de uma grande população dos canais de cálcio T a cada 100 milissegundos aproximadamente, criando as oscilações observadas nos registos EEG do córtex cerebral.

Findings em vários modelos animais de apreensões de ausência, tais como ratos letárgicos, demonstraram que os antagonistas dos receptores GABA-B suprimem as apreensões de ausência, enquanto os agonistas GABA-B agravam estas apreensões. Anticonvulsivos que impedem as convulsões de ausência, tais como ácido valpróico e etosuximida, suprimem a corrente T-cálcio, bloqueando os seus canais.

Um problema clínico é que alguns anticonvulsivos que aumentam os níveis de GABA (por exemplo, tiagabina, vigabatrina) estão associados a uma exacerbação das convulsões de ausência. Pensa-se que um aumento do nível de GABA aumenta o grau de sincronização do circuito talamocortical e aumenta a reserva de canais de cálcio T disponíveis para activação.